Bicycle多肽又稱Bicycle peptide, 雙環(huán)肽，雙環(huán)多肽等，是一種多肽成環(huán)技術(shù)。雙環(huán)肽技術(shù)是基于諾貝爾化學(xué)獎獲得者Greg Winter爵士和Christian Heinis教授的創(chuàng)新性研究工作，由Bicycle Therapeutics公司提出。其包含單價雙環(huán)肽、雙特異性雙環(huán)肽、多特異性雙環(huán)肽、多肽-藥物偶聯(lián)物和多肽-寡核苷酸偶聯(lián)物，與抗體藥物的應(yīng)用范圍具有完美的重疊。

Bicycle多肽的基本構(gòu)造：

Bicycle多肽通常由兩部分構(gòu)成，第一部分是普通的線性多肽，第二部分是帶有活性基團(tuán)的scaffold支架。最簡單的Bicycle多肽是雙環(huán)肽，雙環(huán)肽一般是線性肽中選取需要成環(huán)的合適的三個位點，引入帶有活性基團(tuán)的氨基酸比如三個半胱氨酸，從而引入三個巰基，Scaffold支架上也會帶有三個活性基團(tuán)，比如1,3,5-tris(bromomethyl)benzene，然后將1,3,5-tris(bromomethyl)benzene上的三個巰基分別和多肽序列中的三個巰基形成二硫鍵，從而形成雙環(huán)肽，從而“scaffold支架”的作用下形成兩個環(huán)的短肽專肽生物，將肽限制在剛性構(gòu)象中(如圖1和圖2)。

圖1 Bicycle雙環(huán)肽成環(huán)示意

圖2  Bicycle雙環(huán)肽成環(huán)示意圖

Bicycle多肽的應(yīng)用

Bicycle多肽通常被設(shè)計用作藥物毒素的腫瘤靶向肽，負(fù)責(zé)將藥物分子靶向遞送到腫瘤位點從而發(fā)揮作用。目前研究最多的是雙環(huán)多肽-毒素偶聯(lián)(BTCs，Bicycle Toxin Conjugates)藥物。例如BT5528就是一款靶向EphA2的BTC藥物，由靶向EphA2的雙環(huán)多肽（Bicycle）、valc-cit可裂解連接子和細(xì)胞毒MMAE載荷組成。

又如BT8009是一款靶向Nectin-4的BTC藥物，由靶向Nectin-4的雙環(huán)多肽（Bicycle）、valc-cit可裂解連接子和細(xì)胞毒MMAE載荷組成。該藥已經(jīng)在I/II期臨床研究的I期部分中顯示了初步的抗腫瘤活性。

BTCs可被看作多肽偶聯(lián)藥物（PDC）的一種，Bicycle獨創(chuàng)地將多肽偶聯(lián)藥物中的多肽設(shè)計成雙環(huán)Bicycle，在短的線形肽在“支架”的作用下形成兩個環(huán)的短肽，將肽限制在剛性構(gòu)象中?；陔p環(huán)多肽這一基本單元，Bicycle將其組裝成更復(fù)雜的分子，包括雙特異Tandems，三價Trimers，四價Tetramers和雙環(huán)多肽偶聯(lián)的BTCs。 基于雙環(huán)多肽的特點，BTCs的優(yōu)點是具有良好的組織滲透率和腎臟清除率、高度親和力和選擇性的優(yōu)點，較大的分子足跡可使得蛋白間的相互作用具有靶向性，結(jié)合了生物藥的藥理學(xué)和小分子藥物的藥動學(xué)的優(yōu)勢，沒有免疫原性。