引言
在腫瘤的臨床治療中化療和放療是常見的兩種手段。在傳統(tǒng)的化療中，常用的抗腫瘤藥物因其細(xì)胞選擇性差、不良反應(yīng)強(qiáng)給患者帶來了極大的痛苦。因此研發(fā)新型的具有靶向選擇性的抗腫瘤藥物顯得極為迫切。
穿膜肽是由5~30個(gè)氨基酸殘基組成的具有穿透細(xì)胞膜的藥物載體。穿膜肽在穿透細(xì)胞膜的同時(shí)還可介導(dǎo)siRNA[1]、核酸[2-3]、小分子藥物[4]、蛋白質(zhì)或其他多肽[5-6]等進(jìn)入細(xì)胞。相比其他載體而言，穿膜肽具有高效低毒等特點(diǎn)[7]。

1、 穿膜肽的分類
穿膜肽有多種多樣的分類方式，但是根據(jù)多肽的物理化學(xué)性質(zhì)，穿膜肽主要可以分為三類：陽離子、兩親性以及疏水性穿膜肽。
1.1 陽離子穿膜肽
陽離子穿膜肽是一些帶有較高的正電荷和少數(shù)酸性氨基酸的多肽。第一條被發(fā)現(xiàn)的穿膜肽Tat（RKKKRRQRRR）是由Green等[8]從HIV-1蛋白中分離出來的，屬于典型的陽離子穿膜肽。陽離子在腫瘤治療研究中，將傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物與具有靶向性的穿膜肽載藥系統(tǒng)連接，用了穿膜肽衍生物的靶向選擇性，既降低了傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，又提高了藥物的利用率。對(duì)于治療腫瘤疾病和降低患者痛苦，都有極大的現(xiàn)實(shí)意義。因此，腫瘤靶向穿膜肽衍生物的設(shè)計(jì)和功能研究越來越受到重視，他在藥物遞送系統(tǒng)中可能扮演的重要角色也為研究者們所看好。穿膜肽的正電荷一般由Arg和Lys來提供。有學(xué)者對(duì)多聚精氨酸進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，八聚精氨酸是能被細(xì)胞攝取的最短的序列，并隨著精氨酸個(gè)數(shù)的增加，細(xì)胞攝取效率顯著增強(qiáng)[9]。相比較而言，多聚賴氨酸的穿膜能力要弱很多[9]。對(duì)此，學(xué)者們提出，陽離子多肽至少帶有八個(gè)正電荷才能有效地穿透細(xì)胞膜。

陽離子穿膜肽被認(rèn)為是進(jìn)入細(xì)胞而不會(huì)影響細(xì)胞生理功能的特洛伊木馬載體[8]。研究表明，陽離子穿膜肽會(huì)引起廣泛的不良反應(yīng)，包括破壞細(xì)胞膜穩(wěn)定性，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。典型的陽離子穿膜肽有R9[9]、Tat[10]、Protamine1、Penetratin[11]。

1.2 兩親性穿膜肽

兩親性穿膜肽的兩親性特征主要表現(xiàn)在其一級(jí)和二級(jí)結(jié)構(gòu)中。一級(jí)結(jié)構(gòu)兩親性穿膜肽具有親水性的N端和疏水性的C端[12]。研究較多的一級(jí)結(jié)構(gòu)兩親性穿膜肽主要是將靶向細(xì)胞膜的疏水性區(qū)域與核定位序列NLS通過一個(gè)連接子WSQ共價(jià)連接得到的[13]。例如，MPG[（GLAFLGFLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV）和PEP-1[15]均在來源于病毒SV40的核定位序列（PKKRKV）的基礎(chǔ)上合成。MPG的疏水區(qū)來源于HIV的gp41，而Pep-1與一段富含色氨酸的序列相連，均與細(xì)胞膜有很強(qiáng)的親和性。還有一些一級(jí)結(jié)構(gòu)兩親性穿膜肽主要從天然蛋白質(zhì)中分離出來，例如：pVEC[16]、ARF(1-22)[17]、BPrPr（1-28）[18]。而二級(jí)結(jié)構(gòu)兩親性穿膜肽的兩親性由分子特定的構(gòu)象產(chǎn)生。二級(jí)兩親性α-螺旋穿膜肽的一面有很強(qiáng)的疏水性，另一面可能是陽離子的、陰離子的、或極性的氨基酸。β-折疊的兩親性穿膜肽的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)一面是疏水性的，由親水性氨基酸組成的另一面則暴露在溶劑中，如vT5（DPKGDPKGVTVTVTVTVTGKGDPKPD）[19]。

兩親性穿膜肽中富含脯氨酸的一類穿膜肽引起了學(xué)者們的關(guān)注。他們都具有脯氨酸吡咯烷結(jié)構(gòu)[20]，但來源和序列極具多樣性。通過圓二色譜和透色電子顯微鏡的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這類穿膜肽都具有很強(qiáng)的自組裝能力。

1.3 疏水性穿膜肽

只含有非極性氨基酸的多肽被劃為疏水性穿膜肽，包括嵌合肽、棕櫚酰化多肽[21]、烯化多肽[22]。到目前為止，發(fā)現(xiàn)的疏水性穿膜肽有:Kaposi纖維原細(xì)胞生長因子（AAVALLPAVLLALLAP）、來源于β3整合素的信號(hào)序列（VTVLALGALAGVGVG）[23]等。穿膜肽作為一種生物載體，具有較大的應(yīng)用前景，與其他的生物大分子材料相比，具有其獨(dú)特之處。首先，穿膜肽不僅可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多肽和蛋白質(zhì)，也可以將相連的DNA、噬菌體、脂質(zhì)體等多種不同大小的其他物質(zhì)導(dǎo)入細(xì)胞；其次，穿膜肽導(dǎo)入的細(xì)胞譜廣泛，幾乎能將所攜帶的外源分子
導(dǎo)入所有的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中；第三，穿膜肽轉(zhuǎn)導(dǎo)迅速、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高，幾乎可以達(dá)到100%。

2 穿膜肽在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用

抗腫瘤藥物由于不能很好地區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，因而在臨床治療中，表現(xiàn)出較大的不良反應(yīng)。近幾年，靶向腫瘤細(xì)胞或腫瘤血管組織藥物的研發(fā)受到了廣泛關(guān)注，其中包括對(duì)穿膜肽的靶向研究。一般穿膜肽在穿透細(xì)胞過程中不具備識(shí)別能力，這是穿膜肽用于臨床面臨的最大挑戰(zhàn)。為了解決這一難題，科學(xué)家們通過對(duì)穿膜肽進(jìn)行設(shè)計(jì)和改造，使這些穿膜肽衍生物能夠靶向腫瘤細(xì)胞表面特異表達(dá)的受體，腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)的酶或腫瘤組織特殊的微環(huán)境。上述轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)到達(dá)靶點(diǎn)前，通過掩蓋穿膜肽的穿膜活性，避免穿膜肽在正常組織的非特異性攝??；到達(dá)靶點(diǎn)后，穿膜肽完全暴露出來，攜帶藥物進(jìn)入細(xì)胞，使藥物被有效地?cái)z取，提高藥物的靶向治療作用。

理論上，腫瘤細(xì)胞在腫瘤治療和成像上是很好的靶標(biāo)，但由于傳統(tǒng)的化療藥物都是靶向整體的腫瘤細(xì)胞，而腫瘤組織的血液灌注比較弱、間質(zhì)壓力較高并且腫瘤組織的血管異常，因此化療藥物很難大量地集中在腫瘤組織中[24-25]，達(dá)不到有效的治療濃度。腫瘤細(xì)胞及組織也有很多區(qū)別于正常細(xì)胞的生理特征，例如，某些腫瘤細(xì)胞相較于正常細(xì)胞有過表達(dá)的受體、腫瘤組織的微酸環(huán)境、腫瘤組織中特有的基質(zhì)金屬蛋白酶。研究者們利用這些生理特征設(shè)計(jì)了一系列的穿膜肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，攜帶傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物，靶向地進(jìn)入腫瘤組織，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

2.1 利用酸敏感穿膜肽修飾抗腫瘤藥物提高靶向性

腫瘤組織由于代謝快、供氧不足等原因，細(xì)胞通過糖酵解提供能量產(chǎn)生大量乳酸，且腫瘤血管不能及時(shí)清除，最終導(dǎo)致腫瘤組織微環(huán)境pH值為5.7~7.2，明顯低于正常組織的pH7.4[26]。這種酸性微環(huán)境是提高抗腫瘤藥物選擇性的一個(gè)有效靶點(diǎn)。

2.1.1 組氨酸 組氨酸是一種具有緩沖能力的氨基酸，被大量用于酸敏感藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的研究。組氨酸咪唑基團(tuán)的pKa約為6.5，所以在酸性腫瘤微環(huán)境中能夠質(zhì)子化帶正電荷，而在正常生理環(huán)境下不帶電荷?？紤]到組氨酸的這一特點(diǎn)，研究者們?cè)O(shè)計(jì)了一系列具有穿透或裂解細(xì)胞膜的酸敏感多肽。Zhang等[27]研究了酸敏感穿膜肽TH與熒光素標(biāo)記后，在不同酸性條件下的穿膜活性以及TH與喜樹堿連接物的抗腫瘤活性。研究結(jié)果表明，TH以及與喜樹堿連接物都表現(xiàn)出很好的酸依賴活性，并且TH的體外和體內(nèi)毒性都明顯降低。如此，既增強(qiáng)喜樹堿的水溶性，提高喜樹堿的抗癌活性，又降低了其對(duì)正常組織的毒性，降低臨床應(yīng)用中對(duì)患者的不良反應(yīng)。Jiang等[28]用酸敏感穿膜肽R6H4與透明質(zhì)酸形成雙功能脂質(zhì)體（HAR6H4-L），以腫瘤組織中的透明質(zhì)酸受體和酸性微環(huán)境為靶點(diǎn)，研究該脂質(zhì)體與抗腫瘤藥物紫杉醇連接（PTX/HA-R6H4-L）后在不同條件下的抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PTX/HA-R6H4-L在pH6.4對(duì)肝癌細(xì)胞的毒性明顯強(qiáng)于pH7.4。

2.1.2 腙鍵 腙鍵是一個(gè)酸敏感的連接子且是比較理想的共價(jià)鍵連接體。腙鍵與傳統(tǒng)的酯鍵和酰胺鍵不同，腙鍵對(duì)酸性比較敏感、鍵的斷裂不需要溶酶體酶。相對(duì)于亞胺鍵來說，腙鍵具有更加穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，可存在于中性和堿性環(huán)境。只有在酸性環(huán)境和高溫催化條件下，腙鍵的轉(zhuǎn)胺效率才
會(huì)顯著提高。在生理pH7.4條件下，腙鍵非常穩(wěn)定，當(dāng)pH降到5~6時(shí)，腙鍵迅速裂解釋放出藥物。Sawant等[29]將磷脂酰乙醇胺和PEG通過二硫鍵連接，得到mPEG-HZ-PE，在此連接物中引入了一個(gè)酸敏感的腙鍵，再將得到的mPEG-HZ-PE用穿膜肽TAT或生物素修飾，得到一個(gè)納米載體。在生理pH條件下，納米載體表面的生物素或TAT被PEG長鏈（酸敏感PEG2000-PE或PEG5000-PE）保護(hù)起來，在pH7.5~8.0條件下，被TAT修飾的納米載體幾乎不會(huì)穿過NIH/3T3和U-87細(xì)胞膜，被細(xì)胞內(nèi)化。然而，在pH5.0~6.0條件下孵育15~30 min時(shí)，納米載體中的腙鍵斷裂，PEG丟失，裸露出陽離子穿膜肽TAT，該納米載體有效地被細(xì)胞內(nèi)化。將抗腫瘤藥物與該載體連接，就能靶向地進(jìn)入腫瘤組織，從而達(dá)到靶向治愈癌癥的目的。以上研究結(jié)果表明，酸敏感穿膜肽與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物連接，不僅可以提高其水溶性，降低其毒性，還能增加其腫瘤組織滲透性，避免產(chǎn)生耐藥性，提高其臨床應(yīng)用。

2.2 利用靶向穿膜肽修飾抗腫瘤藥物提高抗腫瘤藥物的選擇性

    腫瘤穿透歸巢肽（cell-penetrating homingpeptides, CPHPs）與經(jīng)典的穿膜肽類似，具有穿膜活性，在穿膜的過程中具有細(xì)胞特異性[30]。CPHPs與受體識(shí)別并結(jié)合，通過內(nèi)吞的方式將所載藥物運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞中。RGD能夠特異性的識(shí)別在腫瘤侵襲過程中表達(dá)上調(diào)的αv整合素，RGD具有多種形式。例如：RGD-4C，iRGD和cRGD等。將RGD與誘導(dǎo)凋亡多肽或抗腫瘤藥物連接，應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎和多種癌癥的治療。iRGD（Cys-ArgGly-Asp-Lys/Arg-Gly-Pro-Asp/Glu-Cys[CRGDK/RGPD/EC]）據(jù)報(bào)道能夠增強(qiáng)多血管及組織的特異性，且這種增加具有腫瘤特異性和神經(jīng)氈蛋白（NRP-1）依賴性。由于iRGD具有腫瘤靶向性和腫瘤穿透性，而某些腫瘤會(huì)過度表達(dá)αv蛋白受體和NRP-1，Yu等[31]將iRGD作為靶向配體，空間穩(wěn)定脂質(zhì)體為轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（SSL），攜帶阿霉素形成了一個(gè)iRGD修飾的脂質(zhì)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（iRGDSSL-DOX），測(cè)定其對(duì)αv蛋白受體和NRP-1過度表達(dá)的B16-F10細(xì)胞構(gòu)成了裸鼠腫瘤細(xì)胞模型的抑瘤率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，iRGD-SSL-DOX與對(duì)照組SSL-DOX相較，明顯抑制B16-F10腫瘤細(xì)胞的生長。且從小動(dòng)物成像結(jié)果來看，前者高度集中在腫瘤區(qū)域，提高了阿霉素的安全性以及治療效果。上述具有細(xì)胞特異性的CPHPs還有TCP-1、CAP等等。

除了上述CPHPs，還有一類與其相似的靶向肽：腫瘤歸巢肽（homing peptides, HPs）。腫瘤歸巢肽與CPHPs類似，同樣具有識(shí)別腫瘤細(xì)胞或組織中受體的功能，但沒有穿膜作用。因此，研究者們將腫瘤歸巢肽與經(jīng)典的穿膜肽相連，形成靶向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。Mäe等[32]研究了線性乳腺腫瘤歸巢肽CREKA與穿膜肽pVEC相連形成的嵌合肽與烷化劑苯丁酸氮芥對(duì)MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該共軛物的體外抗腫瘤效果明顯強(qiáng)于苯丁酸氮芥單獨(dú)用藥。說明CREKApVEC是合適的細(xì)胞內(nèi)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)體。

大量研究結(jié)果表明，CPHPs和HPs能夠識(shí)別組織中特異性的生物標(biāo)志，進(jìn)入特異的組織或器官中。這些歸巢肽不僅可以提高細(xì)胞攝取率且能將藥物分子、成像制劑、納米粒子、寡核苷酸和脂質(zhì)體靶向轉(zhuǎn)運(yùn)到各種組織包括腫瘤。

2.3 穿膜肽基于腫瘤細(xì)胞表面特異性受體實(shí)現(xiàn)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)

腫瘤細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)大量的受體，一些過表達(dá)的受體在腫瘤的生長、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移中介導(dǎo)著重要的生理功能。研究者們利用腫瘤組織中有別于正常組織中的受體設(shè)計(jì)一系列抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，使抗腫瘤藥物富集在病灶，達(dá)到高效治療腫瘤的目的。

2.3.1 葉酸受體 葉酸對(duì)細(xì)胞表面的葉酸受體有高度特異性和親和性。葉酸受體是一種糖基化磷脂酰肌醇連接的膜糖蛋白，在90%卵巢癌和上皮細(xì)胞癌中選擇性的過度表達(dá)[33]，包括HeLa細(xì)胞。Kang等[34]研究葉酸和穿膜肽PEP-1構(gòu)成的雙配體修飾脂質(zhì)體（FP-Lipo）在HeLa細(xì)胞和葉酸受體表達(dá)較少的HacaT細(xì)胞的穿膜肽能力。在研究中同時(shí)合成了葉酸修飾的脂質(zhì)體（F-Lipo）、Pep-1修飾的脂質(zhì)體（P-Lipo）。研究結(jié)果表明，P-Lipo在這兩種細(xì)胞中沒有選擇性。而F-Lipo在HeLa細(xì)胞中熒光強(qiáng)度比HacaT細(xì)胞中強(qiáng)，具有一定的細(xì)胞選擇性，但細(xì)胞穿透能力較P-Lipo弱。FP-Lipo在HeLa細(xì)胞中的熒光強(qiáng)度是HacaT中的3倍， FP-Lipo與其他兩種脂質(zhì)體比較，具有更強(qiáng)的穿膜能力和靶向性。利用此種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，就能將抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞中，高效、選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞，降低藥物的不良反應(yīng)。

2.3.2 ErBb2 ErBb2是一種表皮生長因子受體，在25%~35%乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌中過度表達(dá)。Tan等[35]將由Tat衍生的穿膜肽與抗HER-2/神經(jīng)鞘肽結(jié)合，形成AHNP。為了設(shè)計(jì)一個(gè)能夠?qū)⑺幬锾禺愋赞D(zhuǎn)運(yùn)到ErBb2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的多肽載體，他們研究了具有非選擇性穿膜活性的TAT精氨酸殘基部分P3（YGRKKRRQR）與AHNP形成的多肽載體與STAT3抑制肽的絡(luò)合物對(duì)乳腺癌的抑制效果。通過免疫組織染色研究證明，STAT3能夠激活50%的乳腺癌并且預(yù)后不良，STAT3抑制肽（STAT3BP）能夠抑制STAT3轉(zhuǎn)錄因子的活性。將STAT3BP與AHNP結(jié)合形成的絡(luò)合物能夠?qū)TAT3BP特異性轉(zhuǎn)運(yùn)到ErBb2過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞中，達(dá)到破壞STAT3活性、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制體內(nèi)腫瘤生長的作用，與此同時(shí)，STAT3BP的活性并沒因與AHNP結(jié)合而受到影響。該絡(luò)合物表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制ErBb2過度表達(dá)的435.eB腫瘤細(xì)胞，增大其凋亡比例。而ErBb2表達(dá)相對(duì)較少的MDAMB-435對(duì)藥物的敏感度則較差。

2.4 利用腫瘤組織特有的基質(zhì)金屬蛋白酶實(shí)現(xiàn)靶向傳送

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）是一組結(jié)構(gòu)上具有極大同源性，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的內(nèi)肽酶的總稱。因含有金屬離子（鋅、鈣）而得名。腫瘤分泌MMPs降解ECM，破壞周圍間質(zhì)成分和重整細(xì)胞之間的黏附關(guān)系，促進(jìn)新生血管的生成，進(jìn)而腫瘤細(xì)胞便沿著破壞的ECM向周圍組織浸潤、侵襲和轉(zhuǎn)移。由于基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的MMP-2和（或）MMP-9已被證實(shí)在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，在正常組織中表達(dá)微弱，且其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移
潛力相關(guān)，成為設(shè)計(jì)靶向抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)。

2004年，第一個(gè)利用穿膜肽設(shè)計(jì)的能夠被激活的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被報(bào)道。Jiang等[36]用可以被MMP-2切斷的PLGLAG將帶正電荷的穿膜肽（九聚精氨酸）和帶負(fù)電荷的八聚谷氨酸連接形成了一個(gè)嵌合體。這個(gè)嵌合體中，九聚精氨酸的正電荷與八聚谷氨酸的負(fù)電荷通過點(diǎn)和相互作用力形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)。以6 μM的濃度給藥，發(fā)現(xiàn)由于循環(huán)系統(tǒng)中MMP-2的濃度較低，連接子PLGLAG沒有發(fā)生斷裂。九聚精氨酸的正電荷被八聚谷氨酸的負(fù)電荷屏蔽，陽離子穿膜肽不能與血管中帶負(fù)電荷的細(xì)胞結(jié)合，避免正常組織中的非特異性結(jié)合。而在腫瘤組織周圍，由于腫瘤細(xì)胞的分泌，MMP-2的濃度明顯增加。該嵌合體的連接子被切斷，帶正電荷和負(fù)電荷的離子部分游離出來，穿膜肽的穿膜能力得以恢復(fù)，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞中。利用這種方法，穿膜肽就能被腫瘤細(xì)胞選擇性的攝取，由于穿膜肽攜帶的藥物都共價(jià)連接在穿膜肽上，因此可以通過嵌合體的濃度來調(diào)節(jié)給藥濃度，達(dá)到靶向治療腫瘤的目的。

3 穿膜肽的臨床應(yīng)用

穿膜肽在攜帶藥物及其他功能性分子時(shí)，由于具有高效低毒特性，受到廣大科學(xué)家及醫(yī)務(wù)工作者的廣泛關(guān)注，更多地投入到穿膜肽的研究中，促使穿膜肽從基礎(chǔ)研究發(fā)展到了臨床，造福人類。

西侖吉肽[30]是一種靶向αvβ3和αvβ5整合素的腫瘤血管生成抑制多肽藥物，是環(huán)狀RGD五肽鹽，也是第一個(gè)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的CPHP。在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)中，西侖吉肽與放射療法和替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用于惡性膠質(zhì)瘤中的晚期實(shí)體瘤、復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤和難以治愈的腦瘤患者。研究結(jié)果表明，西侖吉肽能夠?qū)?7%的復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的生命延長1年，22%的患者延長2年；與其他的藥物相比，效果較好。

由MolMed SpA公司研制的NGR-hTNF是將N G R多 肽 （C N G R C） 與 人 腫 瘤 壞 死 因 子（TNF-α）的N末端共軛結(jié)合所得，能選擇性地識(shí)別氨基肽酶N（CD13）特異性亞型，而CD13僅在血管生成組織中表達(dá)，在正常上皮組織中未見。因此，該藥NGR多肽部分通過選擇性靶向血管發(fā)生作用，TNF則在靶點(diǎn)釋放，破壞腫瘤的血流供應(yīng)，從而使腫瘤縮小。多項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)均顯示：當(dāng)NGR-hTNF單獨(dú)或與化療藥物聯(lián)用于惡性胸膜間皮瘤、直腸癌、肝癌以及非小細(xì)胞肺癌等多種進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤時(shí)，均表現(xiàn)出良好抗腫瘤活性，且患者對(duì)其有良好的耐受性。

4 結(jié)語
穿膜肽由于能夠攜帶小分子藥物、核酸、多肽等進(jìn)入細(xì)胞，近年來在藥學(xué)及治療學(xué)領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注。但由于缺乏細(xì)胞選擇性、穩(wěn)定性差、生物利用度低而限制了穿膜肽的臨床應(yīng)用?？蒲袑W(xué)者們利用非天然氨基酸提高其穩(wěn)定性，用透明質(zhì)酸等保護(hù)穿膜肽在到達(dá)靶點(diǎn)前被降解提高其生物利用度，根據(jù)腫瘤特異性對(duì)穿膜肽加以修飾；將靶向肽與經(jīng)典的穿膜肽相連，賦予穿膜肽腫瘤靶向性，大大提高了穿膜肽在腫瘤治療方面的應(yīng)用。目前穿膜肽及其衍生物在臨床上的應(yīng)用還很少，因此，降低穿膜肽這種載體的不良反應(yīng)，提高其體內(nèi)穩(wěn)定性，將會(huì)有很好的發(fā)展前景。