目前，耐藥性致病菌的層出不窮，已引起全球范圍的焦慮和擔(dān)憂，而抗生素濫用更加劇了這一問題的嚴(yán)重性和緊迫性。國內(nèi)外許多科研單位和制藥公司，都在為獲得新型、高效的抗生素而不斷探索。為降低來自其他抗生素所致交叉耐藥性的影響，研究者們一方面試圖尋找新的抗菌作用靶點，另一方面則在設(shè)計和篩選具有全新結(jié)構(gòu)的化合物。近年來，多肽作為藥物在臨床上的應(yīng)用越來越多，又因其不同于常用抗生素的結(jié)構(gòu)，在抗感染領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。香港大學(xué)李學(xué)臣課題組一直專注于環(huán)肽類抗生素的化學(xué)合成、藥物化學(xué)和其化學(xué)生物學(xué)的研究。相繼完成了daptomycin（達(dá)托霉素）（2013年）、teixobactin（2016年）、A54145（2019年）的首次全合成，以及它們的藥物化學(xué)研究（J. Med. Chem., 2020, 63, 3161; ACS Med. Chem. Lett., 2020, 11, 1442）。

2018年，洛克菲勒大學(xué)Sean F. Brady教授團隊發(fā)現(xiàn)了一種新型鈣依賴環(huán)肽抗生素Malacidin A。在含有一定濃度的鈣離子環(huán)境中，Malacidin A對革蘭氏陽性菌有著優(yōu)異的廣譜殺菌抑菌能力，包括耐甲氧西林金黃葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌（VRA）這些具備多重抗藥性的超級細(xì)菌。實驗證明其具有與傳統(tǒng)鈣依賴環(huán)肽抗生素不一樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抑菌機制，對Malacidin A的藥物化學(xué)研究或能為下一代環(huán)肽抗生素研制提供一種思路。然而，Malacidin A的絕對結(jié)構(gòu)未能夠完全解析，β羥基天冬氨酸和3-甲基二氨基丁酸殘基的β位點立體結(jié)構(gòu)未知，從而產(chǎn)生了4種可能的化合物以待確認(rèn)。

近日，李學(xué)臣教授課題組報道了四種Malacidin A候選化合物的全合成及其絕對構(gòu)型的確認(rèn)。

在設(shè)計合成了一系列的非天然氨基酸砌塊后，作者結(jié)合固相多肽合成技術(shù)（SPPS），制備了不同的環(huán)化前體。接著，作者先是嘗試使用液相環(huán)化法和樹脂上環(huán)化法構(gòu)建Malacidin A結(jié)構(gòu)。由于前者環(huán)化效率低、羥基天冬氨酸極易發(fā)生側(cè)鏈內(nèi)酰胺化和后者前體提前從固相上脫落等原因，最終環(huán)化產(chǎn)物無法得到。李學(xué)臣教授組早前開發(fā)出了一套基于β羥基的絲氨酸/纈氨酸偶聯(lián)法（Ser/Thr Ligation, STL）（Acc. Chem. Res., 2018, 51, 1643）用于全脫保護多肽之間的化學(xué)選擇性偶聯(lián)，已成功應(yīng)用于多種蛋白質(zhì)和天然環(huán)肽產(chǎn)物的全合成中。作者據(jù)此推測，同樣帶有β羥基官能團的羥基天冬氨酸亦能進(jìn)行這種偶聯(lián)反應(yīng)從而實現(xiàn)高化學(xué)選擇性的環(huán)化。實驗證明，羥基天冬氨酸能夠與羧基端反應(yīng)伴侶進(jìn)行高效偶聯(lián)，并且沒有伴隨其他副反應(yīng)的發(fā)生。在這條合成路線上，四種可能的Malacidin A化合物能被高純度合成。最終，作者通過一維和二維核磁表征和抗生素活性測試對比，確定了β羥基天冬氨酸和3-甲基二氨基丁酸殘基的β位點均為R構(gòu)型。同時，洛克菲勒大學(xué)Sean F. Brady教授利用Advanced Marfey分析得到了一致的結(jié)論。

在該工作中，作者成功將STL拓展成羥基天冬氨酸偶聯(lián)法，將其應(yīng)用到了復(fù)雜環(huán)肽天然產(chǎn)物Malacidin A的環(huán)化上，實現(xiàn)了首例Malacidin A的全合成并最終確定了Malacidin A的絕對構(gòu)型。相比傳統(tǒng)環(huán)化方法，這種化學(xué)偶聯(lián)法能夠讓脫保護基的線性肽實現(xiàn)高效、快速、高化學(xué)選擇性的大環(huán)內(nèi)酰胺化，并且不會造成差向異構(gòu)化和形成天冬內(nèi)酰胺等。這為以后含有β羥基天冬氨酸甚至是其他β羥基氨基酸環(huán)肽的合成提供了一種新策略。

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