核糖體合成的陽離子抗菌肽或宿主防御肽通過與細(xì)菌表面帶負(fù)電荷脂質(zhì)的靜電相互作用顯示出了廣譜抗菌活性。與正常細(xì)胞相比，由于癌細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸(帶負(fù)電荷)比例增加，因此陽離子雙親肽可能是抗腫瘤藥物的一個(gè)有效治療方法，并且具有高選擇性?？咕牡目鼓[瘤機(jī)制從作用模式上可以分為2 類：選擇性膜破壞和非膜溶解作用機(jī)制，其代表性的抗腫瘤肽包括α防御素1、乳鐵蛋白 B 等?？咕目鼓[瘤的臨床應(yīng)用主要制約在其穩(wěn)定性及給藥途徑，通過對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)創(chuàng)新配方和藥物輸送系統(tǒng)，使這些抗菌肽在未來腫瘤治療過程中發(fā)揮更大的作用。
研究發(fā)現(xiàn)新的天然腫瘤殺傷分子促使抗腫瘤藥物的更新不斷發(fā)展，這其中包括抗菌肽這類具有多種性能 生物活性的分子11-21。目前的抗腫瘤治療以手術(shù)治療、化學(xué)治療及放射治療為主，這些治療方法在延長腫瘤患者 生存時(shí)間方面仍起著至關(guān)重要的作用3-4]。腫瘤細(xì)胞是一 類快速分裂增殖的細(xì)胞，其生長過程并不受正常生長過程調(diào)控；化學(xué)治療的主要目的是干擾這類非正常細(xì)胞的 分裂過程同。然而，很多抗腫瘤藥物缺乏特異性，在其 抗腫瘤過程中對(duì)快速增殖的正常細(xì)胞亦有殺傷作用，同時(shí)容易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性同。因此，不斷開發(fā)新型 抗腫瘤藥物來控制這些非正常細(xì)胞分裂是很有必要的。  其中，抗菌肽作為一種可從自然中提取并用于對(duì)抗腫瘤 細(xì)胞的潛在候選藥物，引起了科學(xué)家們廣泛關(guān)注?？咕?肽是 一 類產(chǎn)生低抗藥性并對(duì)快速增殖細(xì)胞產(chǎn)生毒性的宿主免疫基本成分，其主要作用基團(tuán)是帶正電的氨基酸 片段16-7。文章綜述人類細(xì)胞源性抗菌肽的抗腫瘤相關(guān)作 用機(jī)制，闡述抗菌肽在腫瘤治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀。
2 結(jié)果  Results
2.1     抗菌肽的概述  抗菌肽存在于所有形式的生命體 中，包括原核生物、真菌、植物和人類圖。盡管相同的 多肽序列很少出現(xiàn)在不同的物種中，但抗菌肽仍具有一些共同的結(jié)構(gòu)特征?？咕木哂嘘栯x子和兩親性結(jié)構(gòu)， 可以通過靜電和疏水作用選擇性地與帶負(fù)電荷的微生 物膜結(jié)合，從而導(dǎo)致膜破裂或移位。因此，微生物膜通 常被認(rèn)為是抗菌肽的主要作用靶點(diǎn)，并根據(jù)這種認(rèn)知提 出了幾種抗菌活性機(jī)制9?？咕牡目咕鷻C(jī)制從作用模 式上可以分為2類主要的模式：直接致死模式和免疫調(diào) 節(jié)模式，直接致死作用機(jī)制可進(jìn)一步分為膜靶向和非膜 靶向機(jī)制[10]。而發(fā)現(xiàn)抗菌肽抗菌活性的同時(shí)，其抗腫瘤 機(jī)制也被逐漸闡明。
2.2  抗菌肽的性質(zhì)
2.2.1  抗菌肽的生物轉(zhuǎn)化及理化特性  抗菌肽是 一 類 特殊的分子，通常具有5-40位氨基酸殘基，帶有正電荷 且具有兩親結(jié)構(gòu)[1];抗菌肽通過靜電相互作用與帶有負(fù) 電的細(xì)胞膜脂質(zhì)相互識(shí)別，進(jìn)而作用于靶點(diǎn)之上[12-13]。  在人體中抗菌肽可以在很多組織中表達(dá)，包括皮膚上皮 細(xì)胞、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)甚至是免疫系統(tǒng)中，見圖2。根據(jù)合成位點(diǎn)的不同，抗菌肽又可分為非核糖體肽和核 糖體肽，前者一般在細(xì)菌和真菌的胞質(zhì)中合成，后者廣 泛合成于原核和真核細(xì)胞的核糖體中[15?？咕脑诮Y(jié)構(gòu) 上是不均勻的，可能呈線性(具有兩親性和疏水性的α - 螺旋殘基)、β-折疊、環(huán)狀、脂質(zhì)、大環(huán)或α-螺旋桿構(gòu) 象。值得注意的是這種多樣性結(jié)構(gòu)來自翻譯后修飾，  包括糖基化、磷酸化和酰胺化等16?？咕膶?duì)于很多微生物均有效果，其中包括細(xì)菌、 真菌及病毒。值得注意的是，內(nèi)源性抗菌肽被認(rèn)為對(duì)病 原體具有高度的選擇性。介導(dǎo)其抗菌作用的經(jīng)典機(jī)制包 括以下幾方面：穿透質(zhì)膜或細(xì)胞壁，從而導(dǎo)致離子梯度的溶解或破壞；與核酸連接并破壞其功能；破壞保持微 生物細(xì)胞壁完整性的酶的功能[17。

2.2.2     抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)作用 抗菌肽除了在執(zhí)行殺 菌作用方面的典型功能外，亦可與宿主細(xì)胞相互作用。例如β-防御素， 一種對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及病毒 都有作用的抗菌肽，同樣也是CCR6 趨化因子受體的配 體，可在T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上表達(dá)；因此它能夠 作為宿主細(xì)胞主動(dòng)與被動(dòng)免疫的橋梁。此外，抗菌肽還 對(duì)其他宿主免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響：包括改變宿主基因表 達(dá)，誘導(dǎo)趨化因子分泌，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞， T 淋巴細(xì)胞 和樹突狀細(xì)胞的激活或死亡，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞分化途徑， 促進(jìn)免疫介導(dǎo)的傷口愈合等作用[18-19。但上述的抗菌肽 與宿主細(xì)胞之間的相互作用的具體機(jī)制迄今為止尚未 闡明。
2.3 抗菌肽對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的特性
2.3.1  抗菌肽的基本抗腫瘤特性  眾所周知，革蘭陰性 細(xì)菌外膜上的脂多糖和革蘭陽性細(xì)菌膜上的脂磷烯酸 導(dǎo)致細(xì)菌表面上具有高密度的負(fù)電荷l²0-211。如前所述， 抗菌肽表面帶有正電荷，因此抗菌肽與細(xì)菌細(xì)胞膜具有 很強(qiáng)的相互作用。值得注意的是，由于具有各種類型二 級(jí)結(jié)構(gòu)的陽離子抗菌肽(典型的攜帶電荷為+2或更多)和 具有不同正電荷數(shù)的序列，均能夠識(shí)別其微生物靶點(diǎn)， 因此并沒有一致的活性結(jié)合序列[22]。因此，陽離子兩性 基團(tuán)是抗菌肽具有活性的主要特征，而氨基酸序列決定 其活性特異性。雖然抗菌肽可能對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞存在毒 性，但毒性濃度通常比對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度高一個(gè)對(duì) 數(shù)數(shù)量級(jí)l23。因此，合理地預(yù)測(cè)抗菌肽的最小治療指數(shù) (最大耐受劑量/最小治療劑量)是其抗腫瘤治療的前提。
磷脂酰絲氨酸(占磷脂總量的3%-9%)通常存在于 正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞胞質(zhì)膜的內(nèi)葉上。腫瘤細(xì)胞中磷脂 酰絲氨酸表達(dá)轉(zhuǎn)移至質(zhì)膜的外葉中，這使得一些特殊 的抗菌肽能夠與之特異性靶定，見圖 3 。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生凋 亡時(shí)，磷脂酰絲氨酸可以被轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜的外葉，從而 破壞哺乳動(dòng)物正常細(xì)胞膜的不對(duì)稱性125。這種不對(duì)稱 性的改變通常存在于凋亡細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞中，進(jìn) 而有助于其被單核細(xì)胞識(shí)別而被其清除。其他可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞負(fù)電荷升高的因素包括硫酸肝素和腫瘤細(xì) 胞表面存在O- 糖基化黏蛋白[26]。然而，與細(xì)菌細(xì)胞膜 上的負(fù)電荷相比，癌細(xì)胞上的負(fù)電荷密度相對(duì)較低，  因此，抗菌肽對(duì)于癌細(xì)胞的親和力弱于細(xì)菌。與正常 細(xì)胞膜相比，腫瘤細(xì)胞膜存在抗菌肽的潛在靶點(diǎn)。一 些腫瘤細(xì)胞因細(xì)胞膜中較低水平的膽固醇而導(dǎo)致細(xì)胞 膜流動(dòng)性增加。例如與正常白細(xì)胞和肺細(xì)胞相比，在 白血病和肺癌患者中，其腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜由于其膜 中膽固醇水平較低而顯示出其流動(dòng)性增加127],從而最 終增強(qiáng)了抗菌肽的溶解作用[28]。腫瘤細(xì)胞另一個(gè)特性 是其微絨毛數(shù)量增加，進(jìn)而使細(xì)胞膜表面積隨之增大， 最終增強(qiáng)抗菌肽與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力l²4。一 旦與癌 細(xì)胞結(jié)合，抗菌肽可能破壞細(xì)胞膜或穿透細(xì)胞，攻擊 線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。防御素(長29-45個(gè)氨基酸)是 一類重要的富含半胱氨酸的抗菌肽，防御素a 的抗腫瘤 活性，特別是人類中性粒細(xì)胞肽1-3,已被證實(shí)可以通 過膜溶解和促進(jìn)凋亡及抑制血管生成等作用而發(fā)揮抗 腫瘤活性l2]。然而，人類中性粒細(xì)胞肽也能殺死正常細(xì) 胞，如成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和白細(xì)胞。此外，植物 源性防御素對(duì)腫瘤細(xì)胞也缺乏選擇性[29]。因此，防御 素通常不是有效的?；?載體蛋白質(zhì)抗腫瘤藥物，它們 必須進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化才能實(shí)現(xiàn)特異性的抗腫瘤作用。

2.3.2  抗菌肽的選擇性膜破壞作用  最早被發(fā)現(xiàn)的一 種具有抗腫瘤治療功能的抗菌肽是Magainin,它是一類在 非洲爪蟾幼蟲中發(fā)現(xiàn)的具有廣譜抗菌活性的抗菌肽30。Magainin  2 及其類似物對(duì)血液及實(shí)體腫瘤細(xì)胞都顯示出 具有選擇性，12mg/L 的Magainin在 1h 內(nèi)便能迅速產(chǎn)生腫 瘤殺傷作用；即使質(zhì)量濃度升高至200 mg/L 時(shí)，其對(duì)正 常淋巴細(xì)胞仍未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。抗菌肽誘導(dǎo)的離子通道 作用導(dǎo)致鈉離子、鉀離子和氯離子的泄漏。如果消除細(xì)胞 膜的電離子梯度，抗菌肽的細(xì)胞毒性作用即被消除，表明膜電位對(duì)抗菌肽抗腫瘤活性至關(guān)重要。
由于抗菌肽在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中沒有表現(xiàn)出的抗腫瘤活 性，且其抗腫瘤細(xì)胞活性比抗菌活性低很多，因此還有 2個(gè)主要問題有待解決：抗腫瘤活性有限；對(duì)腫瘤細(xì)胞 的特異性低。如果抗菌肽對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性能夠增 強(qiáng)，則可以克服以上2個(gè)問題?？咕呐c腫瘤細(xì)胞的相 互作用強(qiáng)度可能影響其活性和特異性。因此學(xué)者們對(duì)很 多抗腫瘤肽進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化來達(dá)到增強(qiáng)治療效果的目的。由于天然抗菌肽在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮多種作用，因此它們 在預(yù)防宿主免受疾病侵害方面比治療方面更有效[31]。因 此，要提高治療作用有效的做法是對(duì)抗菌肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu) 化，而不能直接使用自然的抗菌肽。而合理的抗菌肽設(shè) 計(jì)需要建立一個(gè)對(duì)宿主靶細(xì)胞具有獨(dú)特選擇性的框架 區(qū)域，以便區(qū)分陽離子和疏水結(jié)構(gòu)域，最終設(shè)計(jì)出可增 強(qiáng)治療效果的合成抗菌肽。
2.3.3  抗菌肽的非膜溶解機(jī)制  研究者利用雙親性原 理設(shè)計(jì)了一個(gè)理想化的雙親螺旋結(jié)構(gòu)，該抗菌肽K6L9 具  有15個(gè)殘基，其對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮直接膜溶解作用的同時(shí)，還 顯示出具有抗血管生成和抑制轉(zhuǎn)移的作用，但其具體的抗 腫瘤機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。另一種常見的抗腫瘤機(jī)制是  促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[2。盡管與正常細(xì)胞膜相比，抗腫瘤肽 對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用具有選擇性，但一些抗菌肽可能同時(shí)  擾亂細(xì)胞膜并穿透細(xì)胞，而其他非溶解性抗腫瘤肽可能僅 僅具有穿透細(xì)胞作用。當(dāng)2種作用同時(shí)存在的情況下，抗  腫瘤肽能夠破壞線粒體，并導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。這種凋 亡機(jī)制可以通過線粒體腫脹、線粒體膜破裂及刺激凋亡標(biāo) 記物的活化來實(shí)現(xiàn)。曾有學(xué)者將抗腫瘤肽注射至腫瘤內(nèi) 部，使嵌合肽轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，破壞軟骨組織， 并通過caspase-3激活凋亡酶級(jí)聯(lián)。其他抗腫瘤肽具有穿 透癌細(xì)胞的固有特性，不需要與細(xì)胞穿透肽結(jié)合。
例如pardaxin(GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQE)可以通過caspase-3激活誘導(dǎo)鱗癌細(xì)胞凋亡[3。某些抗 菌肽導(dǎo)致的免疫原性細(xì)胞死亡，能夠?qū)ο嗤[瘤產(chǎn)生長期 免疫保護(hù)作用。抗腫瘤肽LTX-315便具有上述特性34,其 相關(guān)應(yīng)用目前已進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)[35。
綜上所述，隨著抗菌肽抗癌機(jī)制的逐步闡明，通過 優(yōu)化抗菌肽結(jié)構(gòu)來增強(qiáng)抗癌效果將更容易實(shí)現(xiàn)，其抗腫 瘤的臨床作用在未來具有廣泛的應(yīng)用前景。
2.4  與抗腫瘤相關(guān)的抗菌肽
2.4.1 防御素  防御素是真核生物產(chǎn)生的陽離子肽，包含2個(gè)超家族，在序列、結(jié)構(gòu)及功能上得到了不同的水 平的改造。各種天然或合成的防御素在大量腫瘤細(xì)胞實(shí) 驗(yàn)或腫瘤動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)被證實(shí)具有良好的腫瘤 抑制作用。有研究表明，人類β-防御素3能夠抑制血管 內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的癌細(xì)胞遷移能力[2。另一項(xiàng)研究發(fā) 現(xiàn)人類β-防御素3是由腫瘤浸潤性單核細(xì)胞產(chǎn)生的，并 以劑量依賴和旁分泌的方式抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和 轉(zhuǎn)移能力[36]。以上體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果所顯示出的惡性表征與 轉(zhuǎn)移灶具有一致性，而防御素在抑制腫瘤細(xì)胞遷移方面 的有效性，說明其可以作為潛在的轉(zhuǎn)移抑制劑。此外， 天然防御素似乎對(duì)腫瘤細(xì)胞亦可以起到抑制增殖和促 進(jìn)凋亡的作用，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯137-38],該作用與視 網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白磷酸化水平的增加，轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期 依賴性激酶及其催化周期蛋白活性抑制， 以 及 caspase-7和caspase-9等凋亡相關(guān)性標(biāo)志物表達(dá)上調(diào) 有關(guān)。除了天然衍生物，合成防御素類似物可以產(chǎn)生更 大的抗癌效果：有研究證明將人β-防御素2和人血清白 蛋白重組成特異性防御素后，其在抑制K-ras突變胰腺 癌MIAPaCa-2 細(xì)胞系的腫瘤增殖作用比天然β-防御素 更有效[39,見表1。

人類防御素還具有另外2個(gè)重要的特性。第一，它 們對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的特異性，而對(duì)正常的細(xì)胞似乎 沒有明顯的細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制作用[37-38.47]。已有研究 表明，防御素通過內(nèi)在途徑誘導(dǎo)MCF-7 細(xì)胞凋亡，增強(qiáng) MAPK  p38磷酸化，增加細(xì)胞色素c、APAF-1、caspase-7 和caspase-9的表達(dá)，但不影響膜電位和鈣流量[3]。這 一結(jié)果表明人類抗菌肽內(nèi)源性衍生的特性，即可以避免 在炎癥反應(yīng)過程中對(duì)正常健康組織造成非特異性殺傷。第二，抗菌防御素可能對(duì)一些尚未解決的臨床問題提供 了新的治療機(jī)會(huì)，如化療耐藥問題。研究表明，防御素 與細(xì)胞毒性化療藥物(如阿霉素)聯(lián)合應(yīng)用于多重耐藥腫 瘤細(xì)胞時(shí)可有效增強(qiáng)細(xì)胞殺傷作用3。
2.4.2 乳鐵蛋白肽B  乳鐵蛋白是一種分子質(zhì)量80 kD 的鐵隔離糖蛋白，存在于乳汁等外分泌液和多形核白細(xì) 胞顆粒中。乳鐵蛋白B 具有一定的抗腫瘤作用，因?yàn)樗?能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的胞質(zhì)膜和線粒體膜產(chǎn)生致命的、選擇 性的失穩(wěn)作用[41,并且已被證明對(duì)結(jié)直腸癌、神經(jīng)母細(xì) 胞瘤和黑色素瘤癌細(xì)胞有效42.48-49?？咕亩嗑哂卸喾N 構(gòu)象，最近一項(xiàng)研究表明，牛乳鐵蛋白(bLf)、環(huán)LfcinB 和線性LfcinB均能激活多種抗腫瘤信號(hào)級(jí)聯(lián)，通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析其能夠促進(jìn)p53激活、凋亡發(fā)生以及抗血管生  成信號(hào)通路的活化。此外， bLf和LfcinB均誘導(dǎo)了  caspase-8、p53和p21介導(dǎo)的大腸癌細(xì)胞凋亡前通路42。與防御素一樣，乳鐵蛋白似乎具有免疫調(diào)節(jié)作用，并已  被證明能使淋巴細(xì)胞定向根除癌細(xì)胞501。
2.4.3 天蠶素A和B  天蠶素是一類典型的短堿性肽，長 度在31-39個(gè)氨基酸殘基之間，具有一個(gè)強(qiáng)堿性的N 末端 和疏水性的C 末端，其最初從天蠶中分離出來的，其抗癌 機(jī)制和其他抗菌肽相類似，天蠶素A和B被證明對(duì)膀胱腫 瘤有選擇性的細(xì)胞毒性和細(xì)胞抑制作用，但對(duì)人類成纖 維細(xì)胞株沒有作用43],而ABP-dHC- 天蠶素A 及其類似物 ABP-dHC- 天蠶素A-K對(duì)白血病細(xì)胞株有細(xì)胞毒性，但對(duì) 正常體細(xì)胞株沒有毒性作用[44。天蠶素A 通過ROS 信號(hào) 傳導(dǎo)通路在早幼粒細(xì)胞系HL-60 中誘導(dǎo)凋亡144,并通過 Fas、Fas-I、caspase-3和caspase-8的表達(dá)在人肝癌細(xì) 胞中誘導(dǎo)凋亡51。天蠶素XJ通過caspase-3和多聚(ADP- 核糖)多聚酶的表達(dá)及對(duì)Bcl-2的下調(diào)誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌細(xì)胞 的生長抑制、 S 期阻滯和凋亡145。在體外實(shí)驗(yàn)中，天蠶素 A增強(qiáng)了常用化療藥物對(duì)鱗狀皮膚癌細(xì)胞的作用，這也為 該腫瘤提供了新的治療策略。
2.4.4  爪蟾素Ⅱ 爪蟾素Ⅱ是一種從非洲爪蛙的皮膚 中分離出來的抗菌肽，在嚴(yán)重的造血和實(shí)體惡性腫瘤中 顯示出有效的抗癌作用。作為一種具有螺旋結(jié)構(gòu)的離子 載體肽，它已被證明能夠穿透癌細(xì)胞膜，起到離子通道 的作用，導(dǎo)致癌細(xì)胞的細(xì)胞溶解[521,從而顯著增強(qiáng)了細(xì) 胞毒性化療藥物的抗腫瘤作用。例如，當(dāng)與治療非小細(xì) 胞肺癌細(xì)胞的化療藥物一起使用時(shí)，爪蟾素A和G 具有協(xié) 同作用。爪蟾素Ⅱ也表現(xiàn)出抗腫瘤的選擇性，例如，它 們已被證明能溶解各種造血腫瘤和實(shí)體腫瘤細(xì)胞，但對(duì) 正常人成纖維細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞幾乎沒有影響[15]。同時(shí)，爪蟾素Ⅱ的衍生物可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性521。
2.4.5  其他具有抗腫瘤特性的代表性抗菌肽  在結(jié)構(gòu) 上，LTX-302 是一種源于其親本肽LfcinB的9-聚體肽，  具有優(yōu)化的α-螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮巨大的抗腫瘤活 性。LTX-302在BALB/c小鼠體內(nèi)建立的A2O-B 細(xì)胞淋巴 瘤模型中已被證實(shí)具有明顯的抗腫瘤作用，其抗腫瘤活 性依賴于CD4 和CD8 淋巴T 細(xì)胞的活化，且最終LTX-302  給藥誘導(dǎo)了針對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的長效細(xì)胞免疫，最終導(dǎo)致 腫瘤消退[14。Buforin II是一種具有21殘基的α-螺旋抗菌 肽，其序列與組蛋白H2A 的N 末端區(qū)域相似。Buforin IIB 是一種合成衍生的類似于Buforin II的化合物，經(jīng)修飾后 在2個(gè)a-螺旋之間含有脯氨酸殘基153]。在一項(xiàng)研究中發(fā) 現(xiàn)Buforin IIB對(duì)乳腺癌細(xì)胞MX-1 和MCF-7 具有抗癌活 性，并通過抗血管生成機(jī)制抑制小鼠動(dòng)物模型中種植瘤 的生長15。由于此次綜述篇幅有限，在該部分僅涉及到 以上具有代表性的抗菌肽。
2.5   抗菌肽的臨床試驗(yàn)  一些陽離子抗菌肽可能主要通 過誘導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)而不是直接作用方式發(fā)揮其殺菌 作用。因此在過去幾年中，它們作為抗癌藥物的輔助藥 物而被廣泛研究，同時(shí)近年來腫瘤免疫治療相關(guān)臨床試 驗(yàn)也證實(shí)了這一作用機(jī)制。
商業(yè)上開發(fā)的第一個(gè)抗菌肽是乙酸培昔甘南 (MS1-78)?6。此外，已經(jīng)有很多抗菌肽正在系統(tǒng)研發(fā)中。例如， 一種正在處于臨床試驗(yàn)階段的抗菌肽是omiganan,  它是從牛中性粒細(xì)胞中純化的吲哚菌素衍生物，它以凝膠 的方式被用作預(yù)防中心靜脈導(dǎo)管污染[54。此外，與氧氟沙 星相比，吡昔甘南可以作為治療糖尿病患者輕度感染足部 潰瘍的有效替代品155。
目前抗菌肽剛開始應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域，其療效數(shù)據(jù)相對(duì)有限。然而，從既往感染相關(guān)性臨床試驗(yàn)中所得到的安全性數(shù)據(jù)，間接支持抗菌肽將在癌癥患者中具有較好 的耐受性。正在進(jìn)行的腫瘤臨床試驗(yàn)是NCTO225366,其中LL37 對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的最佳生物劑量和治療有 效性正在臨床一期評(píng)估中。LL37通過瘤內(nèi)注射的方式來 治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。
3  展望  Prospects
抗菌肽作為抗腫瘤肽的臨床發(fā)展與抗菌藥物的臨 床發(fā)展面臨著同樣的挑戰(zhàn)。抗菌肽不是傳統(tǒng)的抗菌藥， 因其具有多功能特性，因此在不進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化的情況  下將其直接應(yīng)用于臨床是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。雖然抗菌肽在免疫系統(tǒng)中工作良好，但在本質(zhì)上， 一個(gè)特定  的抗菌肽結(jié)構(gòu)可能沒有針對(duì)單個(gè)功能(如抗菌、抗病毒  或抗癌)進(jìn)行完全優(yōu)化。除了抗菌肽的穩(wěn)定性之外，另 一個(gè)重要的關(guān)注點(diǎn)在于體外敏感性試驗(yàn)與動(dòng)物模型之間缺乏有效的相關(guān)性，在動(dòng)物模型中建立體外穩(wěn)定性和生物利用度之間相關(guān)性的分析可能解決這一問題。  目前，結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的抗菌肽可以實(shí)現(xiàn)非腸道途徑給藥， 其中包括經(jīng)靜脈途徑、呼吸道途徑、肌肉注射、腹膜內(nèi)及皮下給藥[56-58]。盡管抗菌肽的理化性質(zhì)阻止其經(jīng)  口服用，但開發(fā)特定的輸送系統(tǒng)保護(hù)抗菌肽不被消化  酶降解，可能會(huì)增加腸道吸收和口服的可行性。此外， 應(yīng)用非人類分泌的合成抗菌肽，其毒性仍然是一個(gè)突出的問題。然而可以從傳染病領(lǐng)域汲取經(jīng)驗(yàn)，在該領(lǐng)域數(shù)個(gè)抗菌肽已過渡到臨床試驗(yàn)，甚至在臨床應(yīng)用中 獲得了有效證據(jù)。例如可以通過開發(fā)創(chuàng)新配方和藥物  輸送系統(tǒng)來提高這些肽治療指數(shù)。結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系也對(duì) 提高抗菌肽的抗腫瘤效果至關(guān)重要。當(dāng)然， 目前這些 抗腫瘤機(jī)制還仍是推測(cè)。此外， 自然界中存在的絕大 多數(shù)抗菌肽尚未被特異分離出來，考慮到它們?cè)谥委? 應(yīng)用方面的潛力，更全面的研究仍很有必要。未來以  合理的成本將這些抗菌肽應(yīng)用于抗腫瘤治療中，將使這一新興治療方法具有光明的應(yīng)用前景。
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