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滲透性分析開(kāi)發(fā)

大多數(shù)膜通透性測(cè)定是在基于細(xì)胞的系統(tǒng)（如 CACO-2）或非膜無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)（如 PAMPA）中進(jìn)行的。我們正在開(kāi)發(fā)一種基于脂質(zhì)體的滲透性系統(tǒng)，旨在反映生理上準(zhǔn)確的磷脂雙層中的被動(dòng)滲透性。

固相合成方法

我們正在開(kāi)發(fā)構(gòu)建環(huán)狀肽的新方法，其靈感來(lái)自于天然產(chǎn)物，例如環(huán)孢菌素 A、destruxins 和 aureobasidin E。這些環(huán)狀肽中的許多都包含主鏈修飾，例如 N-甲基化和內(nèi)酯 (depsi) 鍵，用于增加它們的結(jié)構(gòu)多樣性并增強(qiáng)膜通透性和代謝穩(wěn)定性。我們對(duì)新的合成方法感興趣，這些方法有助于合成含有這些非蛋白氨基酸和連接的環(huán)狀肽的天然產(chǎn)物樣文庫(kù)。

環(huán)肽文庫(kù)

我們正在使用面向多樣性的合成技術(shù)來(lái)生成受天然產(chǎn)物啟發(fā)的大型環(huán)狀肽庫(kù)。我們正在使用從模型系統(tǒng)研究中學(xué)到的原則，使圖書(shū)館成員偏向于膜通透性和代謝穩(wěn)定性。

抑制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用

許多天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性使它們有別于普通的合成藥物，使它們能夠進(jìn)入超出常規(guī)小分子藥物靶向的酶活性位點(diǎn)和受體的生物靶標(biāo)空間。尤其是天然存在的環(huán)肽，表現(xiàn)出一系列生物活性，其多樣性反映在其豐富的結(jié)構(gòu)多樣性中。這些化合物中的許多化合物通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散滲透細(xì)胞，而一些化合物，如環(huán)孢菌素 A，是臨床使用的口服生物可利用藥物。這些天然產(chǎn)物的分子量和極性基團(tuán)數(shù)量往往超出基于“藥物相似性”的經(jīng)典預(yù)測(cè)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)。由于它們的大小和復(fù)雜性，與較小的無(wú)環(huán)化合物相比，環(huán)肽可以對(duì)生物靶標(biāo)表現(xiàn)出更高的特異性和效力，它們可能為調(diào)節(jié)更具挑戰(zhàn)性的生物靶標(biāo)提供有用的支架，例如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)。我們的研究從結(jié)構(gòu)的角度關(guān)注環(huán)肽天然產(chǎn)物，希望發(fā)現(xiàn)可能解釋其意外藥代動(dòng)力學(xué)行為的趨勢(shì)。