ACTH的定義
促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH、Adrenocorticotropic hormone）或促腎上腺皮質(zhì)激素是垂體前葉產(chǎn)生的一種激素，它刺激腎上腺皮質(zhì)。

促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），也稱為促腎上腺皮質(zhì)激素，是一種由垂體前葉腺產(chǎn)生和分泌的多肽促性激素。它是下丘腦-垂體-腎上腺軸的重要組成部分，通常是在對生物壓力的反應中產(chǎn)生的（連同下丘腦的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）。它的主要作用是增加皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生和釋放，以及顧名思義，是腎上腺皮質(zhì)的皮質(zhì)醇。 

ACTH是由前opiomelanocortin（pre-POMC）合成的。翻譯過程中信號肽的去除產(chǎn)生了241個氨基酸的多肽POMC，在被內(nèi)肽酶進行蛋白水解切割之前，它會經(jīng)歷一系列的翻譯后修飾，例如磷酸化和糖基化，以產(chǎn)生具有不同生理活性的各種多肽片段。這些片段包括NPP，促黑素Gamma（γ-MSH），潛在肽，促腎上腺皮質(zhì)激素（促腎上腺皮質(zhì)激素或ACTH），促黑素Alpha（促黑素細胞激素或α-MSH），促腎上腺皮質(zhì)激素樣中間肽（CLIP），促腎上腺皮質(zhì)激素Beta （β-LPH），脂蛋白Gamma（γ-LPH），促黑素β（β-MSH），β-內(nèi)啡肽和Met-腦啡肽。POMC，

為了調(diào)節(jié)ACTH的分泌，該軸內(nèi)分泌的許多物質(zhì)表現(xiàn)出緩慢/中間和快速的反饋環(huán)活性。腎上腺皮質(zhì)分泌的糖皮質(zhì)激素起抑制下丘腦CRH分泌的作用，進而降低了ACTH的垂體前葉分泌。糖皮質(zhì)激素也可能抑制POMC基因轉錄和肽合成的速率。后者是一個緩慢的反饋循環(huán)的例子，它的工作時間從幾小時到幾天不等，而前者的工作時間則在幾分鐘到幾分鐘。
ACTH還與許多生物體的晝夜節(jié)律有關。ACTH在人血中的半衰期約為十分鐘。
相關肽
六個相關肽包括較小的生物活性片段（激素），這些片段是通過對前opiomelanocortin多蛋白（POMC）進行差分加工而從共同的前體衍生而來的。ACTH，促腎上腺皮質(zhì)激素樣中間葉蛋白[CLIP]，β-內(nèi)啡肽，γ-脂蛋白[yLPH]，腦啡肽和α-黑素蛋白[aMSH] 1。

ACTH的發(fā)現(xiàn)
1930年代首次研究了ACTH的性質(zhì)。1933年，由詹姆斯·科利普（James Collip），赫伯特·埃文斯（Herbert Evans）和貝瑪爾多·侯賽（Bemardo Houssay）領導的研究小組使用垂體提取物刺激腎上腺皮質(zhì)。美國生物化學家Choh Hao Li是1943年分離ACTH并在1963年對其進行合成的幾位科學家之一。

ACTH的結構特征
ACTH的分子量為4541.3 K Da 2。它是由39個氨基組成的直鏈肽分子。前24個氨基酸和后7個氨基酸相同，而第25至32個氨基酸略有不同。只有前20個氨基酸才能發(fā)揮全部活性，稱為活性中心。

ACTH的作用機制
ACTH進入全身循環(huán)并與位于腎上腺皮質(zhì)細胞和皮膚表面的特定高親和力受體結合。ACTH受體是七種跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體3，在配體結合后會經(jīng)歷構象變化，從而刺激腺苷酸環(huán)化酶，從而導致細胞內(nèi)cAMP的增加和蛋白激酶A的激活。最終導致類固醇生成的刺激。

ACTH的功能
ACTH的主要功能是刺激腎上腺皮質(zhì)分泌一組類固醇激素，稱為糖皮質(zhì)激素，鹽皮質(zhì)激素和雄激素類固醇。糖皮質(zhì)激素可控制人體對糖的使用，并在壓力時刻幫助調(diào)節(jié)生物功能。它刺激膽固醇轉化為孕烯醇酮，這是所有類固醇激素的前體。它用于治療類風濕關節(jié)炎，潰瘍性結腸炎，肝炎和減輕疼痛。它們通過促進必需的蛋白質(zhì)在特定于記憶的位點4合成所需的蛋白質(zhì)，在記憶處理中起主要作用。

ACTH的的文獻參考

1、Funkelstein L, Toneff T, Mosier C, Hwang SR, Beuschlein F, Lichtenauer UD, Reinheckel T, Peters C, Hook V (2008). Major role of cathepsin L for producing the peptide hormones ACTH, beta-endorphin, and alpha-MSH, illustrated by protease gene knockout and expression. J Biol Chem., 283(51):35652-35659.

2、Lee TH, Lerner AB, Buettner-Janusch V (1961). On the structure of human corticotropin (adrenocorticotropic hormone). J. Biol. Chem., 236:2970-2974.

3、Mountjoy KG, Robbins LS, Mortrud MT, Cone RD (1992). The cloning of a family of genes that encode the melanocortin receptors. Science, 257:248–1251.

4、Flood JF, Jarvik ME, Bennett EL, Orme AE (1976). Effects of ACTH peptide fragments on memory formation. Pharmacol Biochem Behav., 5:41-51.

A.Taichrib et al., Anal. Bioanal. Chem., 401, 1365(2011) : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21732044/

多肽H2N-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-COOH的合成步驟：

1、合成CTC樹脂：稱取2.91g CTC Resin（如初始取代度約為0.33mmol/g）和1.15mmol Fmoc-Pro-OH于反應器中，加入適量DCM溶解氨基酸（需要注意，此時CTC樹脂體積會增大好幾倍，避免DCM溶液過少），再加入2.88mmol DIPEA（Mw：129.1,d：0.740g/ml），反應2-3小時后，可不抽濾溶液，直接加入1ml的HPLC級甲醇，封端半小時。依次用DMF洗滌2次，甲醇洗滌1次，DCM洗滌一次，甲醇洗滌一次，DCM洗滌一次，DMF洗滌2次（這里使用甲醇和DCM交替洗滌，是為了更好地去除其他溶質(zhì)，有利于后續(xù)反應）。得到  Fmoc-Pro-CTC Resin。結構圖如下：

2、脫Fmoc：加3倍樹脂體積的20%Pip/DMF溶液，鼓氮氣30分鐘，然后2倍樹脂體積的DMF 洗滌5次。得到 H2N-Pro-CTC Resin 。（此步驟脫除Fmoc基團，茚三酮檢測為藍色，Pip為哌啶）。結構圖如下：

3、縮合：取2.88mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH 氨基酸，加入到上述樹脂里，加適當DMF溶解氨基酸，再依次加入5.76mmol DIPEA，2.74mmol HBTU。反應30分鐘后，取小樣洗滌，茚三酮檢測為無色。用2倍樹脂體積的DMF 洗滌3次樹脂。（洗滌樹脂，去掉殘留溶劑，為下一步反應做準備）。得到Fmoc-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin。氨基酸：DIPEA：HBTU：樹脂=3：6：2.85：1（摩爾比）。結構圖如下：

4、依次循環(huán)步驟二、步驟三，依次得到

H2N-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Glu(OtBu)-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Glu(OtBu)-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Met-Glu(OtBu)-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Met-Glu(OtBu)-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Ser(tBu)-Met-Glu(OtBu)-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

H2N-Ser(tBu)-Met-Glu(OtBu)-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Met-Glu(OtBu)-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin

以上中間結構，均可在專肽生物多肽計算器-多肽結構計算器中，一鍵畫出。

最后再經(jīng)過步驟二得到 H2N-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Met-Glu(OtBu)-His(Trt)-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr(tBu)-Pro-CTC Resin，結構如下：

5、切割：6倍樹脂體積的切割液（或每1g樹脂加8ml左右的切割液），搖床搖晃 2小時，過濾掉樹脂，用冰無水乙醚沉淀濾液，并用冰無水乙醚洗滌沉淀物3次，最后將沉淀物放真空干燥釜中，常溫干燥24小試，得到粗品H2N-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-COOH。結構圖見產(chǎn)品結構圖。

切割液選擇：1）TFA：H2O=95%：5%

2）TFA：H2O：TIS=95%：2.5%：2.5%

3）三氟乙酸：茴香硫醚：1，2-乙二硫醇：苯酚：水=87.5%：5%：2.5%：2.5%：2.5%

（前兩種適合沒有容易氧化的氨基酸，例如Trp、Cys、Met。第三種適合幾乎所有的序列。）

6、純化凍干：使用液相色譜純化，收集目標峰液體，進行凍干，獲得蓬松的粉末狀固體多肽。不過這時要取小樣復測下純度 是否目標純度。

7、最后總結：

杭州專肽生物技術有限公司（ALLPEPTIDE http://tsjxdd.com）主營定制多肽合成業(yè)務，提供各類長肽，短肽，環(huán)肽，提供各類修飾肽，如：熒光標記修飾（CY3、CY5、CY5.5、CY7、FAM、FITC、Rhodamine B、TAMRA等），功能基團修飾肽（疊氮、炔基、DBCO、DOTA、NOTA等），同位素標記肽（N15、C13），訂書肽（Stapled Peptide）,脂肪酸修飾肽（Pal、Myr、Ste），磷酸化修飾肽（P-Ser、P-Thr、P-Tyr），環(huán)肽（酰胺鍵環(huán)肽、一對或者多對二硫鍵環(huán)），生物素標記肽，PEG修飾肽，甲基化修飾肽等。

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