手性硒醚催化的對(duì)映選擇性烯丙基化和烯烴分子間雙官能化反應(yīng)：高效構(gòu)筑手性三氟甲硫基分子
氟和含氟基團(tuán)能改善母體分子的物理、化學(xué)及生物性質(zhì)。因此，合成含氟分子成為了藥物和農(nóng)藥化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。由于烯烴結(jié)構(gòu)單元在有機(jī)化合物中的流行性，大量的努力已經(jīng)致力于向烯烴母體中引入氟和含氟基團(tuán)來(lái)合成含氟化合物。然而，由烯烴出發(fā)構(gòu)建手性含氟分子非常受限。尤其是利用對(duì)映選擇性烯丙位C-H鍵官能化和烯烴分子間雙官能化反應(yīng)來(lái)合成含氟分子仍然是巨大的挑戰(zhàn)。近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院趙曉丹教授研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了通過(guò)手性硒醚催化的對(duì)映選擇性烯丙基化和烯烴分子間雙官能化反應(yīng)能夠高效構(gòu)建含C-SCF3手性中心分子 （Liu, X.; Liang, Y.; Ji, J.; Luo, J. Zhao, X.* J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4782）。
近年來(lái)，大量的努力致力于合成SCF3分子。由于缺乏有效的手性催化模式，對(duì)映選擇性的三氟甲硫基化反應(yīng)成功案例非常少。為了解決這個(gè)問(wèn)題，趙曉丹教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了基于茚骨架的手性硒硫醚雙官能催化劑并成功實(shí)現(xiàn)了烯烴分子內(nèi)的對(duì)映選擇性三氟甲硫基化反應(yīng)。該團(tuán)隊(duì)設(shè)想，合成手性SCF3分子能否突破之前的分子內(nèi)模式，采用烯烴的烯丙位官能化和分子間的雙官能化模式。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，最大的困難就是控制反應(yīng)對(duì)映選擇性和生成硫鎓離子的穩(wěn)定性?；谇捌诘奈虼呋肿觾?nèi)反應(yīng)的研究，該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為解決這個(gè)難題一方面可以通過(guò)調(diào)整添加劑和利用合適的催化劑來(lái)提高對(duì)映選擇性，另一方面可以采用合適位阻和適中電性的三取代烯烴為底物使反應(yīng)中生成的硫鎓離子相對(duì)穩(wěn)定。
基于以上設(shè)想，趙曉丹教授研究團(tuán)隊(duì)采用易于制備的三取代烯烴1a為模板底物，以2為SCF3源進(jìn)行烯丙位SCF3官能化的研究。不同的茚骨架手性硒硫醚催化劑和各種添加劑酸投入到反應(yīng)中進(jìn)行篩選。當(dāng)使用Tf2NH和Tf基團(tuán)保護(hù)的手性硒醚催化劑C5時(shí)，在-78oC能得到高的產(chǎn)率（95%）和對(duì)映選擇性（91%）。
圖1.條件優(yōu)化
在最佳條件下，該團(tuán)隊(duì)對(duì)底物1官能團(tuán)的兼容性進(jìn)行了考察。當(dāng)?shù)孜?的Br原子被替換成Cl、I、OAc、OBz等基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)同樣能夠高效進(jìn)行。該反應(yīng)對(duì)不同的烯烴、炔烴、雜環(huán)和二烯官能團(tuán)都有很好的兼容性。特別指出的是，當(dāng)?shù)孜镏杏卸鄠€(gè)不同類型的烯烴基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)能夠選擇性地在有芳基取代的三取代烯烴位點(diǎn)進(jìn)行。另外，研究團(tuán)隊(duì)考察了不同芳基取代的三取代烯烴，都能夠很好地轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。
圖2.烯丙位官能化底物拓展
該方法還可以適用于純碳?xì)漕惢衔铩＜兲細(xì)漕惢衔?和6均能在最佳條件下以高的產(chǎn)率和高的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。為了驗(yàn)證反應(yīng)的高效性，趙曉丹教授研究團(tuán)隊(duì)以0.5 mol%的催化劑實(shí)現(xiàn)了克級(jí)反應(yīng)，且產(chǎn)率和對(duì)映選擇性幾乎沒(méi)有下降。表明這個(gè)方法具有潛在的合成應(yīng)用前景。
圖3.烯丙位官能化底物拓展和克級(jí)反應(yīng)
如果在反應(yīng)體系中加入額外的親核試劑，就可以以好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到分子間雙官能化產(chǎn)物。親核試劑包括Et3N•3HF, H2O, TMSNCS, AcOH, MeOH，炔丙醇以及烯基醇。反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)的兼容性良好，含有Br、酯基和兩個(gè)烯基的烯烴都能高效轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。
圖4.分子間雙官能化底物拓展
最后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)烯丙基產(chǎn)物進(jìn)行一系列轉(zhuǎn)化。通過(guò)取代反應(yīng)，3a可以轉(zhuǎn)化為含不同官能團(tuán)的10、11和13。13發(fā)生溴環(huán)化，生成化合物14。3a能夠硼氫化、氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為12。產(chǎn)物3e能夠發(fā)生水解反應(yīng)生成15，進(jìn)而發(fā)生溴環(huán)化和氧化，能夠高效生成化合物17。
圖5.轉(zhuǎn)化與應(yīng)用
論文第一作者為劉想博士。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21772239）和廣東省自然科學(xué)基金（2014A030312018）的資助。
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