同濟大學高紹榮、張勇教授團隊在《Nature Cell Biology》發(fā)表論文揭示胚胎發(fā)育異染色質(zhì)...
4月23日，生命科學與技術學院高紹榮教授和張勇教授課題組合作在國際權威學術期刊《Nature Cell Biology》（IF：20.06）雜志在線發(fā)表題為“Reprogramming of H3K9me3-dependent heterochromatin during mammalian embryo development”的文章。首次在全基因組水平上揭示了小鼠植入前及植入后胚胎發(fā)育過程中異染色質(zhì)修飾H3K9me3的重編程過程，并闡釋了異染色質(zhì)修飾H3K9me3對于植入前胚胎中逆轉(zhuǎn)座子(Retro-transposons)沉默起到的重要作用。同濟大學高紹榮教授及張勇教授課題組長期以來致力于早期胚胎發(fā)育過程中表觀遺傳調(diào)控機制的研究。這是繼2016年他們在《Nature》發(fā)表論文后又一重要研究成果。
異染色質(zhì)修飾H3K9me3是一種抑制性的組蛋白修飾，在成體細胞中大量存在于逆轉(zhuǎn)座子及部分基因啟動子區(qū)域，通常被認為是細胞間命運轉(zhuǎn)換的壁壘。前期研究發(fā)現(xiàn)在iPS細胞誘導及體細胞核移植(SCNT)的過程中人為去除H3K9me3修飾，可以極大的提高重編程效率。在早期胚胎發(fā)育的過程中，H3K9me3修飾必然會經(jīng)歷大規(guī)模的重編程，從而使得高度特化的父本和母本基因組重新獲得全能性，并且完成后續(xù)的胚胎發(fā)育和細胞分化，然而對于這一過程中H3K9me3重編程是怎樣實現(xiàn)的人們并不了解。
在本研究中，高紹榮教授課題組利用ULI-NChIP-seq技術檢測了雌雄配子、植入前胚胎發(fā)育連續(xù)時間點及植入后6.5-8.5天胚胎發(fā)育過程中H3K9me3修飾在全基因組尺度分布水平，對H3K9me3修飾的繼承、去除和重新建立進行了詳細探討。通過綜合整合H3K9me3修飾、DNA甲基化修飾及基因表達數(shù)據(jù)并進行生物信息學分析，他們發(fā)現(xiàn)啟動子區(qū)域和LTR逆轉(zhuǎn)座子區(qū)域存在獨特的H3K9me3修飾調(diào)控特征，啟動子區(qū)域的 H3K9me3修飾在受精后被大量去除，直到植入后才開始重新建立，而LTR逆轉(zhuǎn)座子區(qū)域的H3K9me3修飾在植入前胚胎發(fā)育過程中逐漸增強。受精后父本和母本的基因組均發(fā)生了大量的H3K9me3修飾的去除和重建，母本基因組的H3K9me3修飾水平要遠高于父本基因組，且這種父母本的不均衡性一直維持到囊胚時期。在植入前胚胎發(fā)育中，隨著整體DNA甲基化水平的降低，在Chaf1a等因子的作用下，LTR逆轉(zhuǎn)座子區(qū)域的抑制因素逐漸由DNA甲基化替換為H3K9me3修飾，且這種替換對于維持胚胎基因組的穩(wěn)定性和正常發(fā)育具有重要的意義，敲降Chaf1a因子會導致胚胎發(fā)育阻滯。在植入后胚胎中，第一次細胞命運決定之后，啟動子區(qū)域形成了譜系特異(lineage specific)的H3K9me3修飾，這些譜系特異的H3K9me3修飾的形成很可能受到了譜系特異轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，并對譜系中其他命運相關的基因起到了沉默作用。
綜上所述，該研究首次繪制了早期胚胎發(fā)育及植入后胚胎細胞命運決定過程中異染色質(zhì)修飾H3K9me3的建立圖譜，探討了這種修飾的繼承、去除與重建對于細胞獲得全能性、維持穩(wěn)定的基因組結構及確保細胞分化的方向性起到的作用。對于人們理解表觀遺傳學修飾在胚胎發(fā)育和細胞分化的過程中的作用提供了有力的證據(jù)。
同濟大學張勇教授實驗室的王晨飛博士，高紹榮教授實驗室的劉曉雨博士、高亞威副教授及博士生楊磊為本文的共同第一作者。本文的其他作者還包括高紹榮教授實驗室的李翀博士、劉文強博士、博士生陳川、技術員寇曉晨和趙艷紅、陳嘉瑜博士、王譯萱博士、樂融融博士、王紅老師以及同濟大學附屬第一婦嬰保健院的段濤主任。高紹榮教授、張勇教授及高亞威副教授為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委創(chuàng)新研究群體、科技部重點研發(fā)計劃以及上?？莆闹С帧?/p>
示意圖：異染色質(zhì)修飾H3K9me3在植入前及植入后胚胎發(fā)育過程中動態(tài)變化
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