謝欣組首次利用小分子化合物實(shí)現(xiàn)在體的心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化
體細(xì)胞重編程及轉(zhuǎn)分化的研究為細(xì)胞替代療法及體外藥物篩選提供了新思路。早期的體細(xì)胞重編程均需要由病毒攜帶相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的組合來實(shí)現(xiàn)。小分子化合物由于其劑量及作用時(shí)間的易控性及良好的成藥前景，一直在體細(xì)胞重編程及轉(zhuǎn)分化研究中受到重視。目前，小分子組合已經(jīng)可以在體外成功將多種體細(xì)胞誘導(dǎo)成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），神經(jīng)前體細(xì)胞，神經(jīng)元，內(nèi)胚層前體細(xì)胞，以及心肌細(xì)胞等。然而，小分子組合能否在體內(nèi)原位誘導(dǎo)體細(xì)胞的重編程尚不清楚。
謝欣研究組一直致力于小分子化合物誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程及轉(zhuǎn)分化的研究，2015年報(bào)道了包含BrdU在內(nèi)的小分子化合物組合可以在體外實(shí)現(xiàn)全化學(xué)誘導(dǎo)iPSCs（Cell Research, 2015;25(10):1171-4）。同年該研究組還利用3-7個(gè)小分子化合物的組合成功在體外實(shí)現(xiàn)了小鼠胚胎成纖維細(xì)胞向心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。這些化學(xué)誘導(dǎo)獲得的心肌樣細(xì)胞（CiCMs）可以自動(dòng)有節(jié)律收縮，表達(dá)心肌特異性的基因，并擁有心肌類似的電生理特征（Cell Research, 2015;25(9):1013-24）。
基于體內(nèi)心臟部位的微環(huán)境可能有助于CiCM產(chǎn)生及存活這一假設(shè)，近期該研究組大膽地將在體外能夠誘導(dǎo)CiCM產(chǎn)生的小分子組合CRFVPTM（C, CHIR99021; R, RepSox; F, Forskolin; V, VPA; P, Parnate; T, TTNPB; M, Rolipram）給予小鼠，并通過譜系追蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小分子組合可以將心臟部位的成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)成為CiCM，而且轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象僅在給藥一周后即開始出現(xiàn)。當(dāng)給藥六周后，出現(xiàn)的CiCM從形態(tài)及各類心肌相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)方面均接近臨近的心肌細(xì)胞。更有意思的是，該小分子組合可以有效抑制心肌梗死模型小鼠中心臟的纖維化，并促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)。目前小分子化合物誘導(dǎo)體內(nèi)心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的效率尚有待提高，但本研究概念性地證實(shí)了小分子藥物可在體內(nèi)誘導(dǎo)體細(xì)胞的原位重編程并進(jìn)行功能性修復(fù)，為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。本研究發(fā)表于2018年4月18日在線發(fā)表于《Cell Research》（doi:10.1038/s41422-018-0036-4）。
本研究是在謝欣研究員指導(dǎo)下完成，論文第一作者為同濟(jì)大學(xué)博士研究生黃陳穩(wěn)同學(xué)。謝欣研究員主要從事基于GPCR的新藥發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究，以及小分子化合物調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)的研究。本研究工作得到中科院“器官重建與制造”先導(dǎo)專項(xiàng)，科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃及國家自然科學(xué)基金的支持。
文章鏈接： http://www.nature.com/articles/s41422-018-0036-4
A.體內(nèi)給藥的流程設(shè)計(jì)。B. 按A圖中Scheme 5給予Fsp1-cre:R26RtdTomato 小鼠CRFVPTM小分子組合6周后，即可觀察到心臟部位成纖維細(xì)胞向心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。
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