Trends in Biochemical Sciences | 陸劍實驗室撰寫綜述總結uORF 的功能和演化規(guī)律
2019年4月17日，北京大學生命科學學院、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室成員陸劍研究員受邀在分子生物學綜述類知名期刊《生物化學趨勢》（Trends in Biochemical Sciences）發(fā)表題為“真核生物上游開放閱讀框的功能與演化”（Function and Evolution of Upstream ORFs in Eukaryotes）的綜述文章，總結了uORF的最新研究進展以及這一領域當前尚未解決的問題。
圖1. uORF介導的翻譯調控。（A）核糖體翻譯含有uORF的mRNA時可能發(fā)生的三種情況（滲漏掃描、重新起始、停滯/解聚），uORF對CDS翻譯起始總體影響表現為抑制作用。（B）uORF的分類。
mRNA翻譯調控在真核生物各種生命活動中發(fā)揮重要作用。mRNA翻譯分為翻譯起始、延伸、終止和核糖體的循環(huán)利用四個步驟，其中翻譯起始是決定mRNA翻譯速率的關鍵步驟。uORF是起始密碼子位于CDS上游的開放閱讀框，可以通過競爭性結合核糖體來抑制CDS的翻譯起始（圖1）。uORF在幾乎所有真核生物中都廣泛存在，轉錄組中大約一半mRNA的5'非編碼區(qū)中都含有uORF。然而在過去幾十年里，人們對uORF的認識主要基于GCN4和ATF4等少數幾個基因，基因組中絕大多數uORF的功能和演化規(guī)律還缺乏系統(tǒng)的研究。近年來，隨著RNA測序和核糖體圖譜（ribosome profiling）技術的發(fā)展，越來越多的研究從基因組水平對uORF的功能和演化規(guī)律進行系統(tǒng)的解析，極大地推動了這一領域的發(fā)展。
陸劍實驗室先前在PLoS Biology發(fā)表了題為“Genome-wide maps of ribosomal occupancy provide insights into adaptive evolution and regulatory roles of uORFs duringDrosophiladevelopment”的研究論文（Zhanget al.2018），首次揭示了黑腹果蠅基因組中新固定的uORF（上游開放閱讀框）受到正向選擇，并發(fā)現在果蠅發(fā)育過程中 mRNA 通過改變 uORF 數目或翻譯效率來調控下游蛋白質翻譯這一新機制。 在此基礎上，陸劍實驗室應邀撰寫綜述總結了近年來關于uORF的基因組水平研究，指出真核生物基因組中大多數uORF都能夠被核糖體翻譯，uORF對CDS的調控作用受到uORF本身以及周圍序列特征的影響；基因組中uORF的分布是正向選擇和純化選擇共同作用的結果；uORF介導的翻譯調控在生物體的生長發(fā)育、脅迫應答和腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要作用（圖2）。同時該綜述還分析了這一領域尚未解決的問題，為未來的研究提供了可能的方向。
圖2. uORF的演化規(guī)律和生物學功能。（A）新產生的uORF可能受到不同的演化驅動：有害的uORF會被自然選擇很快從群體中清除，中性的或者輕微有害的uORF會在群體中隨機漂變；有利的uORF會在自然選擇作用下在群體中很快固定，并在基因組中維持下來。（B）在發(fā)育過程中，mRNA可以通過改變5'非編碼區(qū)uORF的組成或者uORF的翻譯效率來調控CDS翻譯。（C）uORF在正常情況下抑制GCN4CDS的翻譯。在脅迫條件下，eIF2的a亞基被磷酸化，導致翻譯完uORF1的核糖體在重新起始過程中遺漏其他的uORF而在CDS處起始翻譯，促進GCN4的表達。
陸劍實驗室致力于利用比較基因組學和核糖體圖譜等功能基因組學方法，系統(tǒng)解析參與翻譯調控的順式和反式元件的進化規(guī)律和生物學功能。圍繞“mRNA翻譯調控元件的進化驅動及其在適應性進化中的作用”這一主題，陸劍研究員課題組近年來在PLoS Biology、Nucleic Acid Research、Nature Communications、Molecular Biology and Evolution等國際主流期刊發(fā)表了一系列研究成果（全文鏈接見https://lujianlab.org/publications.html）。本次特邀綜述的發(fā)表，體現出陸劍實驗室在mRNA翻譯調控領域的研究得到了國際同行的關注和認可。
陸劍研究員為該綜述文章的通訊作者，其課題組的博士生張宏和博士后王奕蓉為共同第一作者。此項工作得到了國家自然科學基金委重大研究計劃“微進化過程的多基因作用機制”項目和科技部等的資助。
文章鏈接：
https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(19)30055-6
https://journals.plos.org/plosbiology/article/authors?id=10.1371/journal.pbio.2003903
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