2018年6月26日,同濟(jì)大學(xué)生科院祝獻(xiàn)民副研究員、范國(guó)平教授以及上海市肺科醫(yī)院張鵬教授的合作研究成果“A novel immunodeficient rat model supports human lung cancer xenografts”在線(xiàn)發(fā)表于FASEB J(https://www.fasebj.org/doi/10.1096/fj.201800102RR)。該研究首次報(bào)道了一種新型免疫缺陷型大鼠模型在肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用。
人類(lèi)的重癥聯(lián)合免疫缺陷,又稱(chēng)“泡泡男孩”(bubble-boy)病,得名于1971年出生的美國(guó)患兒David Vetter。而免疫缺陷的動(dòng)物模型,卻能為血液分化、干細(xì)胞以及腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移等研究提供重要的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。目前免疫缺陷小鼠模型已經(jīng)得到較廣泛的應(yīng)用,但小鼠體型小,血液等樣本量少,不利于手術(shù)操作。如果采用與人類(lèi)更加接近的大型哺乳動(dòng)物甚至非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物,研究成本又將無(wú)法有效控制,因此也不現(xiàn)實(shí)。在相對(duì)低廉的實(shí)驗(yàn)成本前提下,大鼠模型優(yōu)勢(shì)非常明顯:體型(體重)是小鼠10倍,能夠提供更多的樣品,而且有利于原位移植,以及后續(xù)的病理和毒理等實(shí)驗(yàn)。因此,建立“泡泡大鼠”(bubble-rat)是今后相關(guān)領(lǐng)域研究的突破性技術(shù)。該研究采用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在SD大鼠中敲除Rag1、Rag2和Il2rg基因,建立了Rag1-/-Rag2-/-Il2rg-/Y三敲除的“泡泡大鼠”(簡(jiǎn)稱(chēng)為SD-RG大鼠)。SD-RG大鼠的免疫器官發(fā)育異常,而且免疫系統(tǒng)中缺乏成熟的T、B和NK細(xì)胞。皮下注射不同來(lái)源的腫瘤細(xì)胞系后,SD-RG大鼠上的移植腫瘤生長(zhǎng)明顯快于NSG小鼠。更重要的是,該研究利用SD-RG大鼠成功建立了首例肺鱗癌的人源腫瘤異種移植(patient-derived xenograft model, PDX)大鼠模型,移植腫瘤生長(zhǎng)迅速并具有原發(fā)腫瘤的病理學(xué)特征。綜上所述,該研究為癌癥(尤其是肺癌)的精準(zhǔn)醫(yī)療和新藥研發(fā)提供了優(yōu)越的新型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,具有廣闊的應(yīng)用前景。
同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的博士研究生何笛為第一作者。該研究得到高紹榮課題組在受精卵注射和移植方面的大力協(xié)助,同時(shí)得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃、上海市科委、江蘇省科技計(jì)劃和同濟(jì)大學(xué)“中央高?;究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)”等資助。
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