中國科大發(fā)現(xiàn)抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并用于多種腫瘤的免疫治療
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6月18日，自然出版集團(tuán)旗下《Nature Immunology》雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部，中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心田志剛、孫汭教授課題組的研究論文“Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity”，該項(xiàng)研究成果揭示了腫瘤發(fā)展過程中抑制性受體TIGIT可導(dǎo)致NK細(xì)胞耗竭，并證明抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并用于多種腫瘤的免疫治療。
基于卡控點(diǎn)(Checkpoint)的免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的一線手段，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻斷治療在臨床上取得了驚人療效，導(dǎo)致了腫瘤治療領(lǐng)域的一場大變革。T細(xì)胞和NK細(xì)胞是機(jī)體殺滅癌細(xì)胞的二大利器，而目前卡控點(diǎn)免疫治療主要以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭并進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的殺癌效應(yīng)為主。該研究小組長期以來極力尋找可導(dǎo)致另一殺癌利器--NK細(xì)胞耗竭的抑制性受體，并驗(yàn)證其可否作為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)（Checkpoint）。TIGIT作為一個新興的抑制性受體，在NK細(xì)胞高度表達(dá)，但是在腫瘤發(fā)展過程中，TIGIT是否對NK細(xì)胞耗竭有重要影響，以及靶向TIGIT的抗體可否逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的耗竭并進(jìn)而恢復(fù)NK細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，這些均是研究空白。
課題組通過長期努力，在百余株雜交瘤中獲得了幾株靶向小鼠TIGIT的高親和力、阻斷型單克隆抗體，在體外試驗(yàn)中證實(shí)其對TIGIT受配體結(jié)合的強(qiáng)效阻斷效應(yīng)及其對NK細(xì)胞的功能提升作用；繼而在人和小鼠多種腫瘤模型中（黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌等），均發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤NK細(xì)胞高表達(dá)TIGIT并伴隨NK細(xì)胞的功能耗竭；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在TIGIT特異性缺失小鼠，不易發(fā)生NK細(xì)胞的功能耗竭，并因此阻滯腫瘤的發(fā)生發(fā)展；以此為基礎(chǔ)，采用抗TIGIT單克隆抗體對荷瘤小鼠進(jìn)行卡控點(diǎn)免疫治療，證實(shí)基于TIGIT的卡控點(diǎn)免疫治療能夠逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的功能耗竭、增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答、有效抑制小鼠腫瘤的增長、顯著延長荷瘤小鼠的生存；同時，還證實(shí)抗TIGIT的卡控點(diǎn)免疫治療完全依賴于體內(nèi)NK細(xì)胞的存在及其正常的免疫功能，清除NK細(xì)胞后該小鼠失去對卡控點(diǎn)免疫治療的療效；該研究還證實(shí)NK細(xì)胞是其它卡控點(diǎn)免疫治療方案（例如抗PD-L1）取得療效的前提，NK細(xì)胞缺失后會導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞快速耗竭，而NK細(xì)胞的存在能夠增強(qiáng)CD8+T的效應(yīng)功能；采用該TIGIT單克隆抗體治療成功的小鼠具有近乎終生的強(qiáng)效抗腫瘤免疫記憶，在無任何治療的情況下，對再次荷瘤具有強(qiáng)大的抵抗力。綜上，靶向抑制性受體TIGIT的單克隆抗體可通過強(qiáng)化NK細(xì)胞的殺癌功能而行使對腫瘤的免疫治療，對擴(kuò)展了解抗癌免疫細(xì)胞的類別范圍、新型卡控點(diǎn)的尋找、提升現(xiàn)有腫瘤免疫治療的療效均有重要意義。
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該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家科技部、中國科學(xué)院的資助。通訊作者為中國科大田志剛和孫汭教授，第一作者為中國科大張清博士。
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論文鏈接：http://www.nature.com/articles/s41590-018-0132-0
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