中國科大發(fā)現(xiàn)糖尿病相關認知障礙發(fā)生新機制與診斷標記物
流行病學研究發(fā)現(xiàn)二型糖尿病能使阿爾茲海默?。ɡ夏?/span>癡呆）的發(fā)生率增加1.5-2.5倍，是老年癡呆發(fā)生的重要風險因素，因此人們提出阿爾茲海默病是第三類型糖尿病。但是引起糖尿病人群認知損傷的機制還不清楚。
2021年1月7日，中國科學技術大學申勇教授課題組在國際著名期刊Alzheimer's & Dementia在線發(fā)表題為“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin?receptor cleavage?in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的研究論文。發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默?。?/span>AD）致病關鍵蛋白酶，β-淀粉樣前體蛋白（APP）切割酶（BACE1）在二型糖尿病患者體內異常升高，通過剪切胰島素受體而影響胰島素敏感性，參與胰島素抵抗的發(fā)生。并首次提出BACE1不僅通過促進淀粉樣蛋白（Aβ）的產生、且可能通過促進胰島素抵抗進而增加二型糖尿病患者的認知損傷發(fā)生風險。
該課題組通過和中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院老年科康冬梅、葛余浩和張薇薇主任等合作開展的臨床隊列研究中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上認為只有在認知障礙病人血液內增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉樣前體蛋白的活性，同樣也在二型糖尿病人群中增加。該研究組還發(fā)現(xiàn)，BACE1蛋白在糖尿病人體內的增加，會過度的切割胰島素受體（INSR），釋放細胞膜胰島素受體到血液中，影響胰島素信號傳遞，因此，BACE1的上調是胰島素抵抗發(fā)生新的風險因素。鑒于胰島素抵抗本身是認知損傷的重要病理機制，糖尿病患者體內的BACE1可能通過促進?Aβ產生與胰島素抵抗等多種機制促進認知損傷發(fā)生。
目前，很多臨床研究發(fā)現(xiàn)血糖控制能夠顯著改善糖尿病人群的認知障礙。相一致的是，該項研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)高血糖癥是促進BACE1高表達的主要病理機制。因此，BACE1不僅是聯(lián)系二型糖尿病與認知障礙發(fā)生的橋梁，也是改善二型糖尿患者體內胰島素抵抗以及二型糖尿病相關認知障礙發(fā)生的關鍵靶點。并且BACE1對胰島素受體異常切割只發(fā)生在糖尿病人群中，血漿內的游離胰島素受體能夠很好地區(qū)分糖尿病相關認知障礙患者和單純認知障礙患者，這將為開展糖尿病相關認知障礙患者的相關臨床研究，提供很好診斷與治療標記物。
圖1，BACE1通過多條通路參與二型糖尿病人認知損傷發(fā)生
中國科學技術大學博士研究生包紅和劉一鳴為共同第一作者，申勇教授和特任副研究員高峰為共同通訊作者。該研究獲得了了科技部、中科院、國家自然科學基金委的資助，得到了安徽省和中國科學技術大學的大力支持。
文章鏈接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.12276
???????????????????中國科學技術大學 生命科學與醫(yī)學部 神經退行性疾病研究中心
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