中國(guó)科大首次揭示ATM激酶精細(xì)三維結(jié)構(gòu)
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（籌）蔡剛課題組，與南京農(nóng)業(yè)大學(xué)王偉武課題組和中國(guó)科大劉海燕課題組合作，首次揭示了毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白-ATM激酶的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，為理解ATM激酶活性嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)控的分子機(jī)制以及研發(fā)新型腫瘤放療的增敏劑提供了重要線索，該研究成果以“Structure of the intact ATM/Tel1 kinase” 為題發(fā)表于5月27日的《自然-通訊》上（Nature Communications 2016, doi: 10.1038/ncomms11655）。
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ATM蛋白負(fù)責(zé)啟動(dòng)細(xì)胞對(duì)DNA雙鏈斷裂損傷的響應(yīng)，是調(diào)控基因組穩(wěn)定性的最核心激酶，能直接磷酸化細(xì)胞內(nèi)超過(guò)1000個(gè)重要底物，包括p53 蛋白、細(xì)胞周期調(diào)控蛋白等。解析ATM激酶的三維結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上理解ATM活性嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)控的分子機(jī)制，不僅具有闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控的重大科學(xué)意義，也將對(duì)腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發(fā)起到重要的指導(dǎo)作用。然而，ATM激酶包含近3000個(gè)氨基酸殘基，而且必須要由無(wú)活性的同源二聚體解離成有活性的單體才能活化，其復(fù)雜的組成和活化過(guò)程給結(jié)構(gòu)解析和分子機(jī)制研究帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
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蔡剛教授課題組在2011年建立實(shí)驗(yàn)室之初就針對(duì)這個(gè)難題啟動(dòng)攻堅(jiān)，經(jīng)過(guò)大量系統(tǒng)嘗試，克服了重重困難獲得了高純度、高均一度、有活性的ATM激酶，并順利在中科院生物物理所生物成像中心完成高分辨率冷凍電鏡（Cryo-EM）數(shù)據(jù)的收集，解析了分辨率8.7埃的ATM激酶的三維結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)是ATM第一個(gè)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了ATM激酶的各個(gè)結(jié)構(gòu)域及其之間的相互作用。尤其是ATM同源二聚體呈現(xiàn)出張開(kāi)翅膀的蝴蝶構(gòu)象，二聚體的相互作用界面清晰可辨；激酶活性區(qū)域位于蝴蝶的頭部，分辨率相對(duì)較高，其原子結(jié)構(gòu)模型得到構(gòu)建，并顯示出底物結(jié)合的位點(diǎn)。該研究揭示了ATM 激酶活性嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)控的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
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當(dāng)前，腫瘤放療對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷仍極大限制了腫瘤放療的應(yīng)用，通過(guò)選擇性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，能顯著增強(qiáng)放療清除腫瘤細(xì)胞的可能性。近年來(lái)已有研究為ATM抑制劑作為腫瘤放療增敏劑提供了基礎(chǔ)。進(jìn)一步提高ATM激酶結(jié)構(gòu)的分辨率，捕捉ATM激酶活化的完整過(guò)程，尤其是無(wú)活性同源二聚體的相互作用界面的原子分辨率結(jié)構(gòu)信息將有希望直接指導(dǎo)新型ATM 抑制劑（將ATM 鎖定在無(wú)活性的二體）的設(shè)計(jì)，為新型ATM 抑制劑作為腫瘤放療增敏劑提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
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文章的第一作者為蔡剛實(shí)驗(yàn)室的王雪娟副研究員。本研究工作得到了國(guó)家科技部（2014CB910700 和2013CB910200）、自然基金委優(yōu)秀青年基金（31222017）和教育部博士點(diǎn)基金（NCET-11-0874）的資助。
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