中國科大實現(xiàn)核磁共振解析中等親和力的配基和靶點蛋白的作用模式
中國科學技術大學阮科副教授課題組在核磁共振研究中等親和力的化學工具分子和靶點蛋白作用模式方面取得重要進展。相關成果以“Use of Fluorine Pseudocontact Shifts to Characterize the Protein-Ligand Interaction Mode in the limit of NMR Intermediate Exchange”為題于2017年8月29日在線發(fā)表在《Angewandte Chemie》上，論文的共同第一作者是中國科學技術大學的博士生高佳和清華大學的博士生梁鄂。
蛋白-配基的相互作用模式是理性藥物發(fā)現(xiàn)的核心。復合物晶體結構研究受限于小分子的水溶性，而中等親和力的先導化合物通常處于核磁中等交換尺度，導致結合界面的核磁共振信號譜線嚴重增寬甚至無法檢測，這對核磁共振研究先導化合物和靶點蛋白作用模式提出了嚴峻挑戰(zhàn)。我們通過極低的蛋白-配基摩爾比緩解了化學交換導致的譜線增寬效應，運用19F的化學交換飽和傳遞（CEST），測定了低豐度結合態(tài)的鑭系金屬標記的BRM bromo結構域的單F及雙F小分子抑制劑的19F 贗接觸位移（PCS）。我們命名這一新方法為19F PCS-CEST，它提供了蛋白-配基件的重要結構約束，從而挑選出分子對接的最佳結合模式，并與另一個高水溶性類似物的復合物晶體結構相一致。這一方法解決了核磁共振表征中等親和力范疇的先導化合物與靶標的結合模式的難題，拓展了核磁共振在結構指導的苗頭化合物到先導化合物演化中的應用。
該工作得到了中科院先導項目、國家重點研發(fā)項目、973和國家自然科學基金委的資助。
論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201707114/full
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