?中國科大發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體特異性抑制劑
近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)學(xué)中心和中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周榮斌、江維、金騰川和王朝研究組與廈門大學(xué)鄧賢明、中國科學(xué)院強(qiáng)磁場科學(xué)中心劉青松研究組合作發(fā)現(xiàn)一個NLRP3炎癥小體特異性抑制劑CY-09。相關(guān)研究成果于10月11日以“Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders”為題在線發(fā)表于生物醫(yī)學(xué)一流期刊J Exp Med。
NLRP3炎癥小體是由胞內(nèi)固有免疫受體NLRP3、接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1作為核心組成的多蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物組裝能夠誘導(dǎo)促炎因子IL-1b和IL-18等的成熟和分泌，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。NLRP3炎癥小體活化與多種人類重大疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。NLRP3自身的突變會導(dǎo)致一類自身炎癥性疾病，包括括家族性寒冷型自身炎癥性綜合征(FCAS)、穆-韋二氏綜 合征(MWS) 和慢性幼兒性神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征?(CINCA)。另外NLRP3炎癥小體能夠被各種異常代謝產(chǎn)物，包括高血糖、飽和脂肪酸、膽固醇結(jié)晶、尿酸結(jié)晶、β-淀粉樣蛋白等激活，所以NLRP3炎癥小體在2型糖尿病、動脈粥樣硬化、痛風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化癥等疾病的發(fā)生中起重要作用。因此NLRP3炎癥小體是上述疾病重要的候選干預(yù)靶點(diǎn)。
盡管NLRP3炎癥小體參與多種人類重大疾病的發(fā)生過程，但是目前還沒有靶向NLRP3炎癥小體的臨床藥物，所以靶向NLRP3本身的特異性抑制劑的發(fā)現(xiàn)受到學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的極大關(guān)注。盡管目前已經(jīng)有多個小分子被報(bào)道可以抑制NLRP3炎癥小體活化，但是這些小分子要么靶向NLRP3的上游信號，要么可以抑制其它炎癥信號通路或者其它炎癥小體的活化，并不能特異性抑制NLRP3炎癥小體活化。實(shí)際上，只有靶向NLRP3本身才能夠特異性抑制NLRP3炎癥小體的活化。
課題組通過前期的篩選和后續(xù)的研究鑒定了一種名為CY-09的化合物可以直接靶向NLRP3蛋白從而抑制NLRP3炎癥小體組裝和后續(xù)的IL-1b產(chǎn)生。CY-09可直接結(jié)合到NLRP3蛋白的ATP結(jié)合區(qū)域，從而抑制其ATP水解活性，繼而抑制其多聚化和后續(xù)炎癥小體復(fù)合物的組裝。CY-09特異性抑制NLRP3炎癥小體活化，對其它的炎癥小體或者NF-kB等促炎信號通路的活化沒有影響，說明CY-09為NLRP3的特異性抑制劑。
課題組也評估了CY-09在NLRP3相關(guān)的炎癥型疾病動物模型中的疾病治療效果。在穆-韋二氏綜合征(MWS)動物模型中，CY-09可以有效抑制NLRP3突變導(dǎo)致的小鼠死亡，維持小鼠的生存。在2型糖尿病小鼠中，CY-09可逆轉(zhuǎn)糖尿病的發(fā)生，起到減輕體重，降低血糖和改善胰島素抵抗的效果。該項(xiàng)研究的科學(xué)意義在于：1）證明NLRP3本身可以作為小分子藥物的靶標(biāo)；2）表明CY-09及其類似物可作為NLRP3相關(guān)炎癥性疾病的候選藥物；3）提示靶向NLRP3炎癥小體的抗炎治療有可能作為一種新的2型糖尿病干預(yù)策略。
中科大周榮斌教授、江維教授和廈門大學(xué)鄧賢明教授為本文的通訊作者，中科大特任副研究員姜華博士、博士研究生何鴻賓和廈門大學(xué)陳云博士為共同第一作者。本研究得到了基金委、科技部、中科院和中組部的支持。
論文鏈接：http://jem.rupress.org/content/early/2017/10/10/jem.20171419
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