中國科大生殖免疫研究取得重要進(jìn)展發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞促進(jìn)胚胎發(fā)育
胚胎發(fā)育過程中需要形成特殊的母胎界面來呵護(hù)胎兒的正常發(fā)育。母胎界面包括大量蛻膜自然殺傷細(xì)胞（dNK），這種細(xì)胞在妊娠前三個月占淋巴細(xì)胞總量的70%，如此大量存在的dNK細(xì)胞在胚胎發(fā)育中發(fā)揮何種作用尚不清楚。近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所魏海明教授和田志剛教授課題組合作發(fā)現(xiàn)在人和小鼠早期妊娠蛻膜組織局部，存在大量CD49a+Eomes+NK細(xì)胞亞群，通過分泌生長因子促進(jìn)胚胎的發(fā)育。缺失這種可以分泌生長因子的NK細(xì)胞，會出現(xiàn)胚胎生長受限現(xiàn)象。該工作2017年12月19日發(fā)表于Cell出版集團(tuán)旗下免疫學(xué)頂級期刊《Immunity》。共同第一作者是中國科大生命學(xué)院傅斌清副研究員、博士生周永剛和倪想。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董忠軍教授和安徽省立醫(yī)院童先宏博士等參與研究工作。
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圖1: 蛻膜NK細(xì)胞在妊娠早期通過分泌生長因子促進(jìn)胚胎生長
胚胎發(fā)育受限和反復(fù)流產(chǎn)是臨床常見的妊娠相關(guān)疾病，與母胎免疫系統(tǒng)微環(huán)境異常密切相關(guān)。課題組通過全基因篩選，比較了蛻膜NK細(xì)胞和外周血NK細(xì)胞功能基因差異，發(fā)現(xiàn)早期妊娠蛻膜NK細(xì)胞高表達(dá)PTN、OGN等對胚胎早期發(fā)育非常重要的生長因子。胚胎來源的絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)的HLA-G與蛻膜NK細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)NK細(xì)胞大量表達(dá)生長因子，促進(jìn)胚胎發(fā)育。在反復(fù)流產(chǎn)病人中發(fā)現(xiàn)蛻膜NK細(xì)胞表達(dá)生長因子能力顯著下降，不能支持早期胚胎的正常發(fā)育。
在對小鼠妊娠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，Nfil3轉(zhuǎn)錄因子對保障CD49a+Eomes+NK細(xì)胞亞群的功能非常重要。缺失該轉(zhuǎn)錄因子，小鼠母胎界面NK細(xì)胞大幅減少，宮內(nèi)胚胎發(fā)生嚴(yán)重生長受限。研究者還發(fā)現(xiàn)，高齡妊娠時流產(chǎn)及胚胎生長受限的發(fā)生率更高，利用老齡小鼠模型研究其中機(jī)理，發(fā)現(xiàn)老齡鼠蛻膜NK細(xì)胞雖然數(shù)量變化不大，但分泌生長因子的能力顯著降低。
為了挽救由于NK細(xì)胞分泌生長因子減少導(dǎo)致的胚胎生長受限，課題組在體外用骨髓造血干細(xì)胞誘導(dǎo)出蛻膜樣NK細(xì)胞，并對小鼠進(jìn)行靜脈過繼轉(zhuǎn)輸治療，轉(zhuǎn)輸后的老齡鼠和生長因子缺陷鼠妊娠結(jié)局明顯改善，胚胎生長受限緩解。該研究發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞在蛻膜組織局部具有獨(dú)特的促進(jìn)胚胎發(fā)育的生理學(xué)功能，所探索的定向誘導(dǎo)特定功能NK細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸方案，為臨床治療胚胎生長受限和反復(fù)流產(chǎn)等相關(guān)疾病提供新的思路。
Immunity雜志專業(yè)審稿人認(rèn)為該工作是非常引人入勝的重要發(fā)現(xiàn)，會引起生殖免疫領(lǐng)域研究人員廣泛關(guān)注。該工作入選為Immunity十二月封面文章。
?? 該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金資助。
??圖2: 蛻膜NK細(xì)胞（黃色細(xì)胞）在滋養(yǎng)層細(xì)胞（綠色細(xì)胞）的刺激下通過分泌生長因子（白色和藍(lán)色顆粒）促進(jìn)胚胎生長（Immunity2017年12月封面，傅斌清創(chuàng)意、繪圖王國燕、陳磊）。
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文章鏈接：http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30519-8
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???????????????? （生命學(xué)院、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、科研部）
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