中國科大成功揭示癌基因蛋白Ras的可成藥“隱態(tài)”
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近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龍冬教授課題組在癌基因蛋白Ras微秒時間尺度動力學(xué)及可成藥“隱態(tài)”研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“Unveiling the ‘invisible’ druggable conformations of GDP-bound inactive Ras”為題發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)。
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如何開發(fā)出可特異性結(jié)合并調(diào)控疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的小分子化合物是靶向藥物研究中的核心問題。著名的癌基因蛋白Ras作為細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，被證實與約30%的人類惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。但因其構(gòu)象基態(tài)缺乏明顯的可成藥位點或口袋，導(dǎo)致特異性的小分子抑制劑開發(fā)困難重重。鑒于此，對具有可成藥潛力的構(gòu)象激發(fā)態(tài)的探測顯得尤為重要。然而，低布居數(shù)構(gòu)象激發(fā)態(tài)的瞬時性特點導(dǎo)致它們常常無法在實驗中被觀測到（也因此被稱為構(gòu)象“隱態(tài)”），如何實現(xiàn)對蛋白質(zhì)激發(fā)態(tài)的原子分辨率研究一直是核磁共振波譜學(xué)領(lǐng)域的前沿問題。
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在之前工作中，龍冬教授課題組綜合多種核磁共振弛豫實驗方法定量捕捉到了非活性態(tài)Ras在微秒時間尺度的局部構(gòu)象運動，并提出了以Ras“隱態(tài)”為設(shè)計靶點的可能性。但受快交換極限條件的制約，Ras構(gòu)象運動的空間信息并無法直接從核磁弛豫實驗中提取，這大大阻礙了利用蛋白質(zhì)動態(tài)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行理性藥物設(shè)計的進(jìn)程。針對這一挑戰(zhàn)，該研究團(tuán)隊另辟蹊徑，將微秒尺度運動引發(fā)的自旋弛豫、化學(xué)位移、殘留偶極耦合等富含動態(tài)學(xué)信息的互補(bǔ)性實驗參數(shù)與全原子模擬技術(shù)有機(jī)結(jié)合，借助高魯棒性的全局優(yōu)化算法建立了非活性態(tài)Ras的溶液系綜。這一基于核磁實驗參數(shù)的構(gòu)象系綜在原子水平上系統(tǒng)闡明Ras在生理條件下的熱運動可及構(gòu)象，并揭示了其表面暴露和深埋的隱式口袋的存在，為基于瞬態(tài)構(gòu)象的靶向藥物設(shè)計提供了高精度模板。更進(jìn)一步地，該團(tuán)隊通過計算機(jī)虛擬篩選回溯性地測試了此系綜從誘餌化合物中識別已知配體的能力，驗證了基于系綜的藥物研發(fā)策略的可行性。這一工作中的整合性動態(tài)學(xué)分析和建模方法也為微秒時間尺度大分子構(gòu)象運動的原子分辨率研究提供了可推廣性范式。
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該研究工作得到科技部、基金委和安徽省項目的資助。
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非活性態(tài)Ras的代表性隱式口袋構(gòu)象及配體結(jié)合能力的回溯性測試。
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論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2024725118
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???????????????????（合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）
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