我院康九紅教授課題組與中科大施蘊(yùn)瑜院士課題組合作發(fā)表《Nature Communications》文章
2019年 9月19日，我院康九紅教授課題組與中國科技大學(xué)施蘊(yùn)瑜院士課題組合作在《Nature Communications》雜志在線發(fā)表題為“TRIM66 reads unmodified H3R2K4 and H3K56ac to respond to DNA damage in embryonic stem cells”的研究論文，這項(xiàng)研究首次揭示了TRIM66蛋白在胚胎干細(xì)胞（ESC）DNA損傷修復(fù)和基因組穩(wěn)定性維持中的重要作用，并建立了重要的組蛋白修飾識別蛋白與DNA損傷修復(fù)調(diào)控過程之間的密切聯(lián)系。
在細(xì)胞和生物個(gè)體中，維持基因組穩(wěn)定性對于保護(hù)遺傳物質(zhì)的完整性以及準(zhǔn)確遺傳是至關(guān)重要的，但是諸如DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞代謝以及環(huán)境毒素等所引起的內(nèi)在和外在刺激都有可能導(dǎo)致基因組DNA的持續(xù)損傷和斷裂，從而造成生物體的過早衰老、細(xì)胞凋亡或腫瘤發(fā)生等。ESC是一類能夠自我更新并發(fā)育成所有細(xì)胞類型的全能性細(xì)胞，在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中具有重大價(jià)值。與體細(xì)胞相比，ESC具有更強(qiáng)的自我更新和新陳代謝過程，這使其面臨著更高強(qiáng)度的DNA損傷威脅。但是，ESC基因組依然表現(xiàn)出極低的突變率，這表明在ESC中存在著獨(dú)有的、高效的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，因此致力于研究ESC中特有的調(diào)控分子及其作用機(jī)制，對于理解ESC中DNA損傷修復(fù)和基因組穩(wěn)定性維持的分子機(jī)理十分重要。
TRIM66蛋白是TRIM蛋白家族第C-VI亞類中的一員，其C端具有PHD-Bromo串聯(lián)結(jié)構(gòu)域。通過結(jié)構(gòu)分析表明，TRIM66蛋白PHD結(jié)構(gòu)域能夠特異性識別未修飾的H3R2-H3K4，而Bromo結(jié)構(gòu)域中的ZA和BC loops能夠和H3K56ac相互作用。TRIM66蛋白在ESC中高表達(dá)，且在分化過程中明顯下調(diào)。在ESC中對Trim66基因進(jìn)行敲除或者敲降，都能夠引起顯著的DNA損傷和基因組不穩(wěn)定現(xiàn)象發(fā)生，而且Trim66基因缺失的小鼠囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中同樣呈現(xiàn)較高的DNA損傷水平和基因組不穩(wěn)定情況。深入研究發(fā)現(xiàn)，TRIM66蛋白能夠與H3K56ac去乙?；窼irt6相互結(jié)合，而TRIM66的敲除明顯阻礙了Sirt6應(yīng)激DNA損傷被富集到細(xì)胞染色質(zhì)上以及H3K56ac在DNA損傷位點(diǎn)的去乙?；^程。表型回復(fù)實(shí)驗(yàn)也表明，只有同時(shí)包含與Sirt6結(jié)合的區(qū)域以及識別組蛋白修飾的PHD-Bromo結(jié)構(gòu)域的TRIM66片段才能夠回復(fù)TRIM66缺失引起的DNA損傷水平升高、H3K56ac在損傷位點(diǎn)的滯留以及基因組不穩(wěn)定現(xiàn)象。因此，該研究重點(diǎn)闡明了TRIM66作為一個(gè)新的“reader”蛋白，在DNA發(fā)生損傷時(shí)識別DNA損傷位點(diǎn)處的H3K56ac，并招募Sirt6到DNA損傷位點(diǎn)對H3K56ac進(jìn)行去乙?；瑥亩鹗颊５腄NA損傷修復(fù)進(jìn)程。
圖1. TRIM66蛋白PHD-Bromo結(jié)構(gòu)域識別組蛋白H3上非修飾的R2及K4以及乙?；腍3K56修飾
圖2. TRIM66蛋白調(diào)控DNA損傷修復(fù)的分子機(jī)制模式圖
總之，該項(xiàng)研究成果首次闡明了新的“reader”蛋白TRIM66的組蛋白修飾識別模式，并明確了其調(diào)節(jié)ESC中的DNA 損傷修復(fù)和基因組完整性方面的具體分子機(jī)制，為探究ESC中DNA損傷修復(fù)的獨(dú)特機(jī)制提供了新的線索和依據(jù)，并加深了我們對組蛋白翻譯后修飾在DNA損傷修復(fù)和基因組穩(wěn)定性維持調(diào)控中的理解。
我院康九紅教授和中國科技大學(xué)施蘊(yùn)渝院士為本文的共同通訊作者，中國科技大學(xué)博士生陳佳婧，我院汪子康博士和同濟(jì)大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高等研究院特聘研究員郭旭東博士為本文的共同第一作者。此外，該研究中TRIM66基因敲除小鼠的研究工作得到了中國科學(xué)院北京動物所陳大華研究員及其團(tuán)隊(duì)的支持。本研究得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委等項(xiàng)目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-12126-4
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