長(zhǎng)春應(yīng)化所廣譜戒毒藥物研究取得系列進(jìn)展
毒品濫用帶來(lái)非常嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題。毒品種類(lèi)不同，其藥物成癮性機(jī)制也不盡相同。當(dāng)前臨床應(yīng)用的戒毒藥物的靶點(diǎn)是鴉片GPCR受體，這類(lèi)拮抗劑（antagonist）或部分激動(dòng)劑（partial agonist）藥物對(duì)鴉片成癮治療有一定的效果，但對(duì)新型合成毒品成癮治療沒(méi)有作用?；诖?，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所藥物化學(xué)生物學(xué)課題組開(kāi)展了廣譜戒毒藥物研究，闡明了潛在廣譜戒毒藥物(+)-naltrexone的分子細(xì)胞藥理學(xué)，發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)-活性規(guī)律，為開(kāi)發(fā)下一代強(qiáng)活性的廣譜戒毒藥物奠定了基礎(chǔ)。? ??
嗎啡、可卡因和冰毒不同類(lèi)型的毒品被中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞作為異源物被天然免疫受體TLR4/MD-2識(shí)別，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥因子，從而放大成癮藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)信號(hào)活性，導(dǎo)致其藥物耐受，依賴(lài)和成癮 (Prog. Pharm. Sci., 2016，40, 56-61)。因此，TLR4是研發(fā)廣譜戒毒治療藥物的靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)具有良好血腦屏障透過(guò)能力的鴉片類(lèi)結(jié)構(gòu)(+)-naltrexone偏好性地抑制TLR4-TRIF-IRF3通路，是首次報(bào)道的TLR4信號(hào)通路的偏好性抑制劑(Br. J. Pharmacol.,2016, 173, 856-869)，從而闡明其抑制嗎啡、可卡因和冰毒的依賴(lài)和獎(jiǎng)賞的分子細(xì)胞藥理學(xué)機(jī)理。分子動(dòng)力學(xué)模擬(J. Chem. Inf. Model, 2018, 58, 816-825)發(fā)現(xiàn)MD-2空腔中的疏水殘基直接與TLR4抑制劑(+)-naltrexone及其衍生物相互作用，疏水作用在結(jié)合能中占主導(dǎo)地位。這些工作闡明了(+)-鴉片對(duì)映體TLR4抑制劑的天然免疫識(shí)別分子機(jī)理，這將有助于開(kāi)發(fā)下一代(+)-鴉片類(lèi)結(jié)構(gòu)TLR4抑制劑戒毒藥物。?
研究工作獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和吉林省科技廳的資助，獲得了中國(guó)藥理學(xué)會(huì)-施維雅青年藥理學(xué)家獎(jiǎng)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)-賽諾菲青年生物藥物獎(jiǎng)、亞太神經(jīng)化學(xué)學(xué)會(huì)青年科學(xué)家獎(jiǎng)。
(藥物化學(xué)生物學(xué)課題組)?
圖一：毒品成癮機(jī)理和TLR4作為廣譜戒毒藥物靶標(biāo)?
圖二：鴉片類(lèi)結(jié)構(gòu)TLR4抑制劑(+)-naltrexone偏好性地抑制TLR4-TRIF-IRF3 信號(hào)通路
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圖三：(+)-鴉片類(lèi)結(jié)構(gòu)TLR4抑制劑(+)-naltrexone及其衍生物結(jié)合到MD-2蛋白，阻遏TLR4信號(hào)通路和小膠質(zhì)細(xì)胞活化
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