同濟(jì)大學(xué)生物信息系劉琦教授課題組在腫瘤新生抗原篩選計(jì)算領(lǐng)域取得系列進(jìn)展
近日，同濟(jì)大學(xué)生物信息系劉琦教授課題組成功開(kāi)發(fā)了基于高通量測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行腫瘤新生抗原排序篩選的計(jì)算方法pTuneos。相關(guān)研究論文《pTuneos: prioritizing tumor neoantigens from next-generation sequencing data》于10月31日在國(guó)際著名期刊Genome Medicine雜志在線發(fā)表【1】。
新生抗原是腫瘤細(xì)胞中的非同義突變經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄翻譯及加工得到的多肽。由于正常細(xì)胞中不會(huì)表達(dá)腫瘤新抗原，新抗原特異性免疫反應(yīng)不會(huì)經(jīng)歷中樞耐受機(jī)制和外周耐受機(jī)制，所以理論上新抗原是具有廣泛的治療前景和臨床應(yīng)用價(jià)值的免疫治療靶點(diǎn)。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，全基因組和外顯子測(cè)序技術(shù)可以幫助研究者獲取基因組上的突變信息(包括點(diǎn)突變，插入缺失等)，如何從這些數(shù)據(jù)中快速準(zhǔn)確的鑒定候選新抗原并篩選出高免疫原性的新抗原肽是腫瘤免疫治療領(lǐng)域一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。目前已有的工具方法如pVAC-seq，MuPeXI，neopepsee等一定程度上解決了新抗原鑒定的問(wèn)題，但對(duì)候選新抗原的有效篩選和排序仍存在不足，主要包括：1）基于閾值篩選的方法過(guò)于粗糙，假陽(yáng)性高；2）基于打分函數(shù)的方法所考慮的新抗原特征有限，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估其免疫原性；3）基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型的方法特征未進(jìn)行有效處理，所用訓(xùn)練數(shù)據(jù)不平衡性嚴(yán)重；4）模型運(yùn)行速度較慢；5）已知模型往往基于體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿?shù)據(jù)訓(xùn)練，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估新抗原的體內(nèi)真實(shí)免疫原性。
針對(duì)上述新抗原鑒定篩選過(guò)程中存在的問(wèn)題，劉琦教授課題組提出了一個(gè)新穎有效的腫瘤新生抗原排序篩選計(jì)算框架pTuneos（prioritizing tumor neoantigens from next-generation sequencing data）（圖一），用于從高通量測(cè)序數(shù)據(jù)中有效的預(yù)測(cè)新抗原并對(duì)其真實(shí)免疫原性進(jìn)行評(píng)估和排序。該計(jì)算框架包含四個(gè)步驟：1）數(shù)據(jù)預(yù)處理。首先對(duì)外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控并比對(duì)基因組，隨后計(jì)算得到的基因突變譜，基因表達(dá)譜，HLA分型；2）候選新抗原鑒定?；诨蛲蛔冏V，基因表達(dá)譜，HLA分型計(jì)算得到未經(jīng)篩選的候選新抗原列表；3）基于體外實(shí)驗(yàn)新抗原免疫活性數(shù)據(jù)訓(xùn)練特定機(jī)器學(xué)習(xí)模型并處理數(shù)據(jù)不平衡性，該模型可以初步篩選可被MHC復(fù)合物遞呈和T細(xì)胞表面受體識(shí)別的新抗原；4）新抗原排序優(yōu)化。即進(jìn)一步基于新抗原產(chǎn)生、遞呈和識(shí)別過(guò)程中的全面特征構(gòu)建一種新抗原免疫原性排序優(yōu)化函數(shù)，該打分函數(shù)可以對(duì)于第三步所篩選的新抗原列表進(jìn)行優(yōu)化，用于評(píng)估新抗原在腫瘤中的真實(shí)免疫原性。隨后，本研究通過(guò)收集的免疫原性的體內(nèi)體外金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，TIL浸潤(rùn)數(shù)據(jù)集，TCGA腫瘤數(shù)據(jù)集，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療數(shù)據(jù)集全面驗(yàn)證了計(jì)算框架的有效性，并初步證明了本工作定義的新抗原免疫原性打分函數(shù)可以作為有效的腫瘤免疫治療預(yù)后標(biāo)志物，并且優(yōu)于已知的TMB, TNB(Tumor neoantigen burden)等預(yù)后標(biāo)志物。pTunes整個(gè)架構(gòu)采用多線程并行加速，提高了高通量測(cè)序數(shù)據(jù)處理的速度，并提供docker版本供用戶(hù)快速部署使用：https://cloud.docker.com/u/bm2lab/repository/docker/bm2lab/
圖一：pTuneos 計(jì)算流程
劉琦教授課題組以人工智能和組學(xué)分析計(jì)算技術(shù)為基礎(chǔ)，重點(diǎn)關(guān)注于腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，基因編輯和藥物研發(fā)領(lǐng)域的交叉問(wèn)題研究。目前針對(duì)腫瘤新抗原的計(jì)算篩選開(kāi)展了一系列研究：包括系統(tǒng)研究基因融合（gene fusion）來(lái)源的新抗原在不同腫瘤中的分布情況及免疫原性【iScience，2019】【2】；系統(tǒng)探討了不同來(lái)源腫瘤新抗原的計(jì)算及應(yīng)用問(wèn)題【Trends in Molecular Medicine，2019】【3】等。本工作第一作者是劉琦教授課題組博士周馳，通訊作者是同濟(jì)大學(xué)劉琦教授。本研究成果得到了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重大專(zhuān)項(xiàng)，慢病專(zhuān)項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市科委的基金項(xiàng)目資助。上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院孫樹(shù)洋教授課題組，上海生物信息中心謝鷺教授課題組及同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科高勇主任等提供了有益的指導(dǎo)和幫助。
論文鏈接：https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-019-0679-x
參考文獻(xiàn)：
1. Zhou, C., Wei, Z., Zhang, Z. et al., Liu Q*, pTuneos: prioritizing tumor neoantigens from next-generation sequencing data. Genome Med 11, 67 (2019) doi:10.1186/s13073-019-0679-x.
2. Wei Z, Zhou C, Zhang Z, Guan M, Zhang C, Liu Z, Liu Q*, The landscape of tumor fusion neoantigens: a pan-cancer analysis. iScience, 2019.
3. Zhou C, Zhu C, Liu Q*, Toward in-silico identification of tumor neoantigens in immunotherapy. Trends in Molecular Medicine, 2019.
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