汪世龍教授課題組在《Biomaterials》發(fā)表論文揭示納米層狀雙氫氧化物作為功能性載體降低化療藥物引發(fā)的胚胎毒性的分子機(jī)制
2019年11月25日，汪世龍教授課題組在《Biomaterials》雜志上在線發(fā)表題為“Layered double hydroxide eliminate embryotoxicity of chemotherapeutic drug through BMP-SMAD signaling pathway”的研究論文。該研究通過小鼠胚胎干細(xì)胞（mESCs）和ICR孕鼠作為體內(nèi)外模型研究納米材料LDH-VP16在胚胎發(fā)育中的作用，結(jié)果表明納米搭載的方式能抑制藥物引起的mESCs細(xì)胞凋亡、自我更新和分化特性的缺失，挽回mESCs的細(xì)胞功能及干細(xì)胞特性，首次闡釋了納米材料作為載體對藥物引發(fā)的胚胎毒性的保護(hù)效果。
胚胎發(fā)育過程容易受到各種因素影響，孕期暴露于化療藥物對胎兒的毒性往往不可逆轉(zhuǎn)，因此藥物的臨床應(yīng)用需要進(jìn)行胚胎安全性評價(jià)，mESCs由于其無限增殖及多向分化的潛能廣泛應(yīng)用于藥物的胚胎毒性研究。本研究采用mESCs作為體外胚胎發(fā)育評價(jià)模型，發(fā)現(xiàn)納米層狀雙氫氧化物（LDH）的搭載顯著降低化療藥物依托泊苷（VP16）引起的mESCs細(xì)胞毒性，包括對細(xì)胞存活率、克隆形成能力、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期及線粒體膜電位的影響，并能夠在很大程度上恢復(fù)mESCs的自我更新特性及向三胚層分化的能力，維持mESCs的干細(xì)胞特性。通過建立ICR早期孕鼠模型評價(jià)單獨(dú)藥物VP16和納米載藥體系LDH-VP16的胚胎毒性，發(fā)現(xiàn)在孕鼠中注射VP16引發(fā)胚胎發(fā)育滯緩、胎盤結(jié)構(gòu)及標(biāo)志基因表達(dá)缺失、出生后子代鼠的自主行為能力異常等現(xiàn)象，而通過LDH的搭載后能夠有效降低藥物對胚胎的毒性。利用轉(zhuǎn)錄組測序及加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）進(jìn)行機(jī)制的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)發(fā)育相關(guān)的BMP-SMAD信號通路在LDH-VP16的體內(nèi)外胚胎保護(hù)中起著關(guān)鍵作用，通過添加BMP4因子及信號通路抑制劑能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞水平的正反向功能驗(yàn)證。
圖1. 納米層狀雙氫氧化物作為功能性載體降低VP16的胚胎毒性的分子機(jī)制示意圖
同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心汪世龍教授和朱融融教授以及上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院錢葉長教授為本文的共同通訊作者。博士后王照潔為本文的第一作者。本課題得到國家自然科學(xué)基金委、國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和中央高?；A(chǔ)研究基金等項(xiàng)目的資助。
文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296121930701X#sch2
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