巢暉教授團隊發(fā)現(xiàn)首例誘導(dǎo)非小細胞肺癌免疫原性死亡的銥(III)配合物
肺癌是世界癌癥死亡的主要原因，每年估計有160萬人死亡。據(jù)估計，2015年中國肺癌發(fā)生病數(shù)為78.2萬人，占新發(fā)癌癥的20.65%，是我國第一大癌癥，其中非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）約占肺癌的85%。大多數(shù)晚期NSCLC患者仍采用常規(guī)化療方案治療，如鉑類藥物，但常常伴有耐藥性。誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）被認為是一種很有前途的癌癥免疫治療策略。化療藥物誘導(dǎo)的ICD可作為一種新的治療非小細胞肺癌方法，突破耐藥屏障，刺激腫瘤特異性T細胞免疫應(yīng)答，增強免疫治療的抗腫瘤作用。
目前只有少數(shù)的化療藥物可以誘發(fā)ICD，而且多數(shù)為非金屬化合物，金屬ICD誘導(dǎo)劑研究目前集中于鉑(IV)配合物，釕(II)配合物和銅(II)配合物等，主要誘導(dǎo)結(jié)腸癌、乳腺癌免疫原性細胞死亡。銥(III)配合物誘發(fā)腫瘤細胞產(chǎn)生ICD目前尚未見文獻報道。
圖1. 銥(III)配合物誘發(fā)非小細胞肺癌ICD的作用機理示意圖
近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院巢暉教授研究團隊報道了一例基于銥(III)配合物的非小細胞肺癌ICD誘導(dǎo)劑（Ir1）。 Ir1誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生ICD，釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），最終激活T細胞相關(guān)的免疫應(yīng)答。據(jù)悉，這是首例用于非小細胞肺癌的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向銥(III)配合物ICD誘導(dǎo)劑。
Ir1通過內(nèi)吞途徑有效靶向NSCLC細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，觸發(fā)ROS的產(chǎn)生和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以及線粒體膜電位（MMP）的丟失，導(dǎo)致嚴(yán)重的細胞內(nèi)損傷。Ir1具有較高的細胞毒性，并在A549肺癌細胞和順鉑（CDDP）耐藥株A549R細胞中誘導(dǎo)ICD的多個特征性標(biāo)識，如鈣網(wǎng)蛋白（CRT）的表面暴露、高遷移率蛋白（HMGB1）和ATP的胞外釋放等。同時通過疫苗實驗也證實，腫瘤細胞經(jīng)Ir1處理后可以觸發(fā)實驗動物產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，激發(fā)了強烈的抗腫瘤免疫。因此，Ir1是一種具有ICD和化療雙重作用的抗腫瘤藥物。
該研究成果發(fā)表在化學(xué)頂級期刊Angewandte Chemie International Edition ，并被評為VIP論文。文章的第一作者是中山大學(xué)博士研究生王麗麗，通訊作者為巢暉教授（Lili Wang, Ruilin Guan, Lina Xie, Xinxing Liao, Kai Xiong, Thomas W. Rees, Yu Chen, Liangnian Ji, and Hui Chao*, Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202013987）。全文鏈接： https://doi.org/10.1002/anie.202013987
以上研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（21525105， 21778079，21907112），教育部（No.IRT-17R111）和中央高校基礎(chǔ)研究經(jīng)費（20lgjc01）等項目的資助。
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