2020年10月27日，Cellular & Molecular Immunology（CMI）雜志在線發(fā)表同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院杜昌升教授和中科院上海藥物研究所沈敬山教授研究組合作完成的題為“A novel small-molecule TPN10456 inhibits Th17 differentiation and protects against experimental autoimmune encephalomyelitis”的研究論文。本文通過構(gòu)建小鼠多發(fā)性硬化癥模型，發(fā)現(xiàn)新型小分子化合物TPN10456可有效減輕疾病模型小鼠的臨床癥狀。
多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis, MS）被認(rèn)為是一種典型的由包含T細胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病，其特征是Th1、Th17等效應(yīng)T細胞入侵神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、繼而導(dǎo)致神經(jīng)纖維脫髓鞘、軸突損傷和神經(jīng)元信號中斷，患者病情一般隨著時間逐步加強，最終致癱致殘。目前人們普遍認(rèn)為MS是一種受遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素影響的異質(zhì)性、多因素疾病。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）與MS有許多臨床、病理和組織學(xué)上的相似之處，是最常用的動物模型。隨著MS發(fā)病機制的逐步揭示，已經(jīng)多種疾病干預(yù)藥物，這些藥物能夠一定程度上抑制效應(yīng)T細胞等炎癥細胞入侵神經(jīng)系統(tǒng)。然而，這些藥物只是部分阻止MS疾病的惡化，不能帶來完全緩解，部分藥物的副作用很強。因此尋找新的、具有良好的療效和較少的副作用藥物是當(dāng)前亟待解決的問題。
在本研究中，通過與中科院藥物所沈敬山教授課題組合作，利用結(jié)構(gòu)驅(qū)動優(yōu)化設(shè)計并合成了一種新型的小分子化合物TPN10456，我們發(fā)現(xiàn)TPN10456在體外以劑量依賴性的方式顯著抑制小鼠和人Th17的分化，有趣的是，TPN10456特異性地抑制了致病性Th17細胞的分化，而不是常規(guī)的Th17。通過疾病小鼠模型的治療研究發(fā)現(xiàn)，TPN10456治療組的小鼠表現(xiàn)出顯著減輕的EAE臨床評分、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中白細胞浸潤、以及神經(jīng)纖維髓鞘的損傷程度。在外周淋巴器官、脾臟、引流淋巴結(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Th17細胞是EAE/MS進展中的主要致病效應(yīng)CD4+ T細胞之一，其比例明顯降低。綜上所述，我們的發(fā)現(xiàn)表明TPN10456可以抑制Th17細胞，有效改善EAE臨床癥狀，這可能為MS提供一種有前途的臨床干預(yù)，并為其他自身免疫性和炎癥性疾病的提供潛在治療策略，相關(guān)成果已經(jīng)申報專利。
本研究在杜昌升教授指導(dǎo)下完成。論文的第一作者為來自同濟大學(xué)的博士研究生楊翠霞、博士后呂婕、上海藥物所蔣翔銳教授。參與此項研究工作的還有博士研究生劉光宇、謝玲、凱迪熱亞·賽買爾。杜昌升教授課題組一直從事以MS為代表的自身免疫疾病的發(fā)病機理解析和診治新策略的研究，為治療自身免疫疾病提供新的潛在藥物靶點。本研究得到國家重大科學(xué)研究計劃、國家自然科學(xué)基金、上海市教委、及同濟大學(xué)項目的資助，在同濟大學(xué)完成。
本文全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-020-00566-8
圖1說明：TPN10456能夠通過抑制Th17細胞分化而有效減輕多發(fā)性硬化癥小鼠臨床癥狀