近日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院李劍、黃瑾、蔣華良、沈旭和北京大學(xué)來魯華、裴劍鋒等合作，在免疫抑制藥物靶點人親環(huán)素A（Cyclophilin A，CypA）小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)方面取得了重要研究成果。綜合運用從頭藥物設(shè)計、藥物化學(xué)和分子生物學(xué)方法和技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了迄今為止活性最強的2個CypA小分子抑制劑，活性達(dá)到納摩爾級。相關(guān)成果發(fā)表在最近一期的美國《藥物化學(xué)雜志》 (Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 5295–5298)上。
CypA是一類具有肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶活性的蛋白，參與體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊、組裝和轉(zhuǎn)運，研究表明，親環(huán)素A與多種生理和病理過程密切相關(guān)，尤其是作為免疫抑制藥環(huán)孢菌素的胞內(nèi)靶點，在免疫抑制信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。鑒于環(huán)孢菌素具有諸如腎毒等多種副作用和免疫抑制藥物較大的市場應(yīng)用價值，以親環(huán)素A為靶點，開發(fā)小分子、低毒的新型免疫抑制藥物一直是個熱點。
從2003年起，蔣華良、柳紅和李劍等人即通過大規(guī)模計算機虛擬篩選，結(jié)合藥物化學(xué)和生物測試手段發(fā)現(xiàn)了一批CypA小分子抑制劑(Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5527-5534; Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2209-2224)；在此基礎(chǔ)上運用蔣華良等自主研發(fā)的組合集中庫程序LD1.0，設(shè)計了一個CypA集中庫，從中發(fā)現(xiàn)了活性提高近十倍的新型CypA抑制劑(J. Comb. Chem. 2006, 8, 326-337)；李劍和程家高等進(jìn)一步研究了CypA抑制劑的3D-QSAR和藥效團(tuán) (QSAR & Comb. Sci. 2009, 28, 183-193)；受上述系統(tǒng)工作研究結(jié)果的啟發(fā)，運用北京大學(xué)來魯華團(tuán)隊研發(fā)的從頭藥物設(shè)計程序LigBuilder 2.0，最終首次發(fā)現(xiàn)了納摩爾級的強效CypA抑制劑 (強于陽性藥物環(huán)孢菌素A 20余倍)，為開發(fā)低毒、高效的、靶向人親環(huán)素A的新型免疫抑制藥物的開發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性已申請了中國發(fā)明專利（申請?zhí)枺?/span>200910050646.X）。
上述研究結(jié)果也為創(chuàng)新藥物研究的團(tuán)隊合作提供了示范。
該研究項目得到了國家科技部、自然基金委、上海市科委和中科院的資助。
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