Cell Res丨同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥中心王平組揭示mTORC1感知微環(huán)境中的生長(zhǎng)因子信號(hào)的新機(jī)制
mTORC1作為微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)信號(hào)的感應(yīng)器，它能夠感應(yīng)微環(huán)境中的氨基酸、生長(zhǎng)因子、葡萄糖、膽固醇等信號(hào)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞及機(jī)體內(nèi)幾個(gè)關(guān)鍵的過(guò)程：糖代謝、蛋白質(zhì)代謝，脂類代謝以及細(xì)胞自噬等【1, 2】。但是，當(dāng)mTORC1信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白（mTOR、GATOR、PTEN、TSC、LKB、AMPK等）發(fā)生突變，將會(huì)導(dǎo)致mTORC1的活性失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞代謝及細(xì)胞增殖的紊亂，這也將是許多代謝相關(guān)疾病主要誘因【3, 4】。由此可見(jiàn)，mTORC1信號(hào)通路是維持機(jī)體代謝平衡的核心，也是細(xì)胞代謝的重要前沿領(lǐng)域。深入探索mTORC1信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制，能夠?yàn)榕R床上基于代謝相關(guān)疾病的分子診斷、精確分型、預(yù)后分析以及靶向治療提供重要的理論。
mTORC1的激活主要由氨基酸和生長(zhǎng)因子信號(hào)協(xié)同作用，其中氨基酸信號(hào)主要通過(guò)Rags復(fù)合物調(diào)控mTORC1在溶酶體上的定位，而生長(zhǎng)因子信號(hào)主要是通過(guò)激活Rheb進(jìn)而促進(jìn)mTORC1的活性【2, 5】。
同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院王平教授課題組長(zhǎng)期圍繞腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境交互作用機(jī)制這一腫瘤生物學(xué)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，系統(tǒng)探討了腫瘤微環(huán)境的泛素化調(diào)控。大量的證據(jù)表明泛素化修飾在腫瘤發(fā)生中有重要作用。 泛素化（包括類泛素化） 作為重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，一直是腫瘤生物學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。泛素化修飾是一個(gè)可逆的酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由泛素連接酶和去泛素化酶等精確調(diào)控。迄今有近600種E3泛素連接酶和100種去泛素化酶被報(bào)道【6-8】。但是大部分E3泛素連接酶和去泛素化酶與腫瘤發(fā)生的關(guān)系并不清楚。
那么，泛素化是否參與了mTORC1感應(yīng)微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，圍繞這一科學(xué)問(wèn)題，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院王平課題組以及MD Anderson Cancer Center的Hui-KuanLin課題組在2015年“背靠背”發(fā)表論文，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了泛素化修飾能夠通過(guò)RagA參與到mTORC1感應(yīng)微環(huán)境中的氨基酸信號(hào)【9, 10】，2017年來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的魏文毅教授發(fā)現(xiàn)泛素化修飾能夠通過(guò)GβL參與到mTORC1和mTORC2信號(hào)通路的協(xié)同調(diào)控中【11】；此外，2018年，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所/北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心劉穎課題組發(fā)現(xiàn)泛素化修飾通過(guò)降解DEPDC5參與到mTORC1感應(yīng)微環(huán)境中的氨基酸信號(hào)（Nature丨劉穎組在mTORC1與腫瘤發(fā)生及衰老調(diào)節(jié)方向取得重要進(jìn)展——劉偉教授點(diǎn)評(píng)）【12】。
近日，王平課題組在Cell Research雜志上發(fā)表了題為Ubiquitination of Rheb governs growth factor-induced mTORC1 activation的研究論文，該文闡述了泛素化修飾能夠通過(guò)Rheb參與到mTORC1感應(yīng)微環(huán)境中的生長(zhǎng)因子信號(hào)。
Rheb作為mTORC1的直接激活者，對(duì)于mTORC1的激活起著關(guān)鍵的作用【13】。該研究發(fā)現(xiàn)Rheb不僅可以被泛素化修飾，而且它的泛素化修飾還受生長(zhǎng)因子信號(hào)的調(diào)控，通過(guò)篩選鑒定了它的E3泛素連接酶RNF152，去泛素化酶USP4，以及泛素化位點(diǎn)K8（下圖）。
泛素化修飾作為一種翻譯后修飾，它能夠調(diào)控底物的穩(wěn)定性、活性或者是定位，該研究發(fā)現(xiàn)Rheb的泛素化修飾不會(huì)影響Rheb的蛋白穩(wěn)定性。通過(guò)檢測(cè)MEF中RNF152和USP4的活性，發(fā)現(xiàn)泛素化修飾能夠抑制Rheb的小G蛋白酶活性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，該泛素化修飾主要是通過(guò)促進(jìn)Rheb與TSC2結(jié)合進(jìn)而抑制Rheb的小G蛋白酶活性。
同時(shí)，該研究還通過(guò)RNF152、USP4的MEF細(xì)胞以及K8R knockin的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)Rheb的泛素化修飾能夠調(diào)控mTORC1的活性、細(xì)胞增殖、細(xì)胞大小以及細(xì)胞自噬等過(guò)程。此外，該研究還通過(guò)裸鼠皮下成瘤以及AOM-DSS誘導(dǎo)的腸癌模型，發(fā)現(xiàn)了Rheb的泛素化修飾在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。
總之，該工作揭示了泛素化修飾能夠通過(guò)Rheb參與到mTORC1感應(yīng)微環(huán)境中的生長(zhǎng)因子信號(hào)，闡述了Rheb的泛素化修飾是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要調(diào)控機(jī)制（下圖）。
據(jù)悉，王平教授課題組鄧露、陳蕾為本文共同第一作者，王平教授為通訊作者。
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