華東理工大學(xué)藥學(xué)院李洪林課題組與中國(guó)科學(xué)院上海藥物所蔣華良課題組、丁健課題組（謝華副研究員）合作，發(fā)展了基于藥效團(tuán)及分子對(duì)接的逐級(jí)虛擬篩選策略，結(jié)合已建立的穩(wěn)定的IGF-1R小分子抑制劑篩選平臺(tái)，通過(guò)構(gòu)效關(guān)系分析、分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)等方法技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了30余個(gè)新型、高效及高選擇性的噻唑烷二酮類(lèi)IGF-1R小分子抑制劑。相關(guān)成果發(fā)表在最新一期的美國(guó)《藥物化學(xué)雜志》(Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53: 2661–2665)上。
癌癥是威脅人類(lèi)生命健康的最重大的疾病之一。在各種疾病中，惡性腫瘤的死亡率高居第二位，僅次于心腦血管病。在我國(guó)，據(jù)衛(wèi)生部疾控司統(tǒng)計(jì)，每年約有220萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，死亡人數(shù)達(dá)到160萬(wàn)人，且近20年來(lái)癌癥發(fā)病率和死亡率以20%的速度連年攀升。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，以手術(shù)及放、化療為主要方法的癌癥治療手段有了長(zhǎng)足的進(jìn)展；但是由于癌癥發(fā)病作用機(jī)理復(fù)雜，治療難度極大，因此尋找高效、低毒的小分子抗癌藥物一直是當(dāng)今癌癥治療領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。
胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）酪氨酸激酶以及其下游調(diào)控的Raf-MEK-ERK和AKT-mTOR-S6K信號(hào)通路對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移過(guò)程起著重要的作用。流行病學(xué)和臨床病理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，由于胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)的上調(diào)，IGF-1R在多種腫瘤細(xì)胞均存在過(guò)量的表達(dá)，其表達(dá)量和腫瘤發(fā)生的幾率之間高度相關(guān)，因此，IGF-1R是具有良好開(kāi)發(fā)前景的腫瘤治療靶點(diǎn)，尋找新的IGF-1R高選擇性抑制劑具有重要的臨床意義和應(yīng)用前景。此合作研究成果為發(fā)現(xiàn)具有新作用機(jī)制的癌癥治療新藥奠定了基礎(chǔ)。
目前，華東理工大學(xué)藥學(xué)院與上海藥物所合作，以IGF-1R為治療靶點(diǎn)，進(jìn)行新一輪的抗癌候選藥物研發(fā)。除上述發(fā)表的結(jié)果外，合作課題組另已通過(guò)設(shè)計(jì)改造得到了130余個(gè)噻唑烷二酮類(lèi)衍生物，并申請(qǐng)了應(yīng)用發(fā)明專利。
該研究項(xiàng)目得到了國(guó)家科技部、自然基金委及上海市科委的資助。
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