雙靶點抗乳腺癌藥物研究取得新進展
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。70%的乳腺癌是雌激素（Estrogen，E）依賴性腫瘤，雌激素通過與雌激素受體（Estrogen receptor, ER）作用促進乳腺癌細胞生長。乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移是女性患者致死的主要原因之一，它之所以發(fā)生轉(zhuǎn)移，除了癌細胞本身的因素外，還跟腫瘤組織周圍的非可控性炎癥反應有關。這些炎癥反應會導致腫瘤組織的浸潤和轉(zhuǎn)移，同時能增加腫瘤的發(fā)生率及致死率。
近年來，關于NF-κB (Nuclear factor kappa B)參與炎癥的發(fā)生過程被廣泛研究，并發(fā)現(xiàn)NF-κB與ER這兩類轉(zhuǎn)錄因子之間存在相互作用，在機體的多種生理病理過程包括乳腺癌中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。因此，在分子水平上全面認識兩種轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用，開展同時靶向ER和NF-κB雙靶點藥物研究，將為乳腺癌等疾病的激素替代治療(Hormone replacement therapy, HRT)提供新方法和技術指導。
近期，武漢大學周海兵團隊在選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulators, SEMRs）最新研究進展和前期工作基礎上，利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設計策略，將具有抗炎活性的白藜蘆醇結(jié)構(gòu)引入到具有特殊三維立體結(jié)構(gòu)的氧橋雙環(huán)庚烯類(OBHS)優(yōu)勢藥效骨架中，將二者“有機”結(jié)合，構(gòu)建了一系列新型SERMs分子。并從中進一步篩選發(fā)現(xiàn)最優(yōu)化合物26a，其抗腫瘤和抗炎效力較母體化合物都有顯著提高，并且在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出積極作用，等劑量時，相較于他莫昔芬，化合物26a表現(xiàn)出了更好的抗腫瘤活性和他莫昔芬不具備的抗炎活性（圖1）。
圖1. OBHS-RES共軛物26a的設計、結(jié)構(gòu)及其抗腫瘤效果。
在細胞水平中，觀察到將NF-κB的核定位阻斷劑JSH-23與化合物26a聯(lián)用，處理48小時，顯著降低了化合物26a對MCF-7細胞的增殖抑制活性。同時，通過對MCF-7腫瘤模型的Balb/c裸鼠體內(nèi)腫瘤周圍組織的免疫組化結(jié)果分析（圖2），觀察到化合物26a給藥兩周可以抑制炎癥因子IL-6，TNF-α和NF-κB的表達，由此可以得出結(jié)論，化合物26a的抗炎活性可能有助于其抗腫瘤活性。
圖2. 化合物26a在MCF-7乳腺癌模型Balb/c裸鼠的抗腫瘤進展期間表現(xiàn)出抗炎作用。治療2周后腫瘤周圍組織中的IL-6，TNF-α和NF-κB的免疫組織化學結(jié)果。比例尺，50 μm。柱狀圖中顯示腫瘤周圍組織中的IL-6，TNF-α和NF-κB的定量分析結(jié)果（n = 4）。
最后，作者對化合物26a進行了手性拆分，發(fā)現(xiàn)其中一種絕對構(gòu)型化合物活性明顯優(yōu)于另一絕對構(gòu)型化合物。從分子對接模型的結(jié)果可以看出，兩個分子的苯磺酸酯部分是起到拮抗作用的關鍵，它們與半胱氨酸530形成的氫鍵對螺旋11起了強烈的擠壓碰撞，造成了螺旋11的錯位偏移，從而產(chǎn)生拮抗效果。而化合物26a-2與纈氨酸533所形成的氫鍵進一步增強了這種作用，此外，由于苯酚羥基與谷氨酸380形成的氫鍵起了穩(wěn)定構(gòu)象的作用，因此，化合物26a-2表現(xiàn)出更優(yōu)越的活性（圖3）。
圖3. 手性異構(gòu)體26a-1和26a-2與ERα結(jié)合的對接分析結(jié)果（PDB: 3ERT）。
這一成果以增列封面文章發(fā)表在9月27日最新一期藥物化學頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry上（2018, 61 (18), 8155-8173；文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00224）。武漢大學藥學院周海兵教授是本論文通訊作者；武漢大學藥學院博士研究生寧文濤和胡志燁為該論文共同第一作者，武漢大學生命科學學院黃健教授等師生為共同作者。
周海兵研究團隊多年來從事雌激素受體的細胞特異性分子機制和結(jié)構(gòu)新穎、具有雌激素受體細胞特異信號調(diào)控功能的小分子及藥物先導結(jié)構(gòu)的設計和優(yōu)化研究?；谒幬锘瘜W與結(jié)構(gòu)生物學分型平臺，深入研究了多個系列結(jié)構(gòu)新穎、活性好、選擇性高以及功能特異的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，進而闡明了多個ER新型藥效結(jié)構(gòu)生物學基礎 (J. Med. Chem. 2012, 55, 2324; J. Med. Chem. 2013, 56, 3346; J. Med. Chem., 2014, 57, 3532)。同時，根據(jù)乳腺癌多重病因設計合成了靶向雌激素受體（ER）和組蛋白去乙酰化酶(HDAC) 的雙靶點抗腫瘤候選藥物，將具有特殊結(jié)構(gòu)及特異活性的氧橋雙環(huán)庚烯類（OBHS）骨架和HDAC 抑制劑SAHA側(cè)鏈巧妙結(jié)合，得到了OBHS-SAHA共軛化合物，系統(tǒng)考察了這些新型雙靶點共軛物的構(gòu)效關系，得到一系列活性更高、更安全的先導化合物。細胞水平研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)個化合物活性明顯優(yōu)于現(xiàn)有藥物，為開發(fā)高效、低毒核受體靶向藥物提供了新的思路（J. Med. Chem. 2015,58, 4550）。
此外，課題組亦十分注重利用分子影像技術促進新藥發(fā)現(xiàn)。先后開發(fā)了具有高ERβ親和力和亞型選擇性的熒光探針，可以在細胞水平實現(xiàn)對ERβ特異選擇性成像（Chem. Commun.2018, 54, 3887）；以及高靈敏的具有熒光開/關功能的靶向ER探針，可用于選擇性雌激素受體下調(diào)劑（Selective Estrogen Receptor Downregulators, SERDs）的篩選及機制研究（Sensor Actuat. B-Chem. 2018, 272, 589）。
以上研究工作得到國家自然科學基金、教育部科學技術研究重大項目、湖北省醫(yī)學領軍人才，以及病毒學國家重點實驗室等的支持。
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