吡咯并吲哚生物堿的生物合成研究取得重大突破
吡咯并吲哚生物堿是藥物化學，天然產(chǎn)物化學和有機化學領域都十分關注的一大類天然產(chǎn)物家族，其生理活性極其引人注目，其中C3-位含有芳香類取代基的化學機構類型和生物活性最為廣泛。然而，由于其分子結構復雜，化學反應步驟繁多，使得構建和拓展分子骨架十分困難，大大制約了這類化合物的藥學和生物學功能的研究和利用。利用酶促反應合成吡咯并吲哚有可能打破此類分子骨架的合成瓶頸，但由于這類結構的特殊性及酶反應的高度專一性，按傳統(tǒng)方法從酶庫中隨機篩選獲得這種催化酶無異于大海撈針。
近日，武漢大學藥學院鄧子新院士團隊瞿旭東教授課題組與昆士蘭大學和北京理工大學的研究組一起合作成功解析了一種C3-芳香型吡咯并吲哚生物堿naseseazine C的生物合成機制。他們研究發(fā)現(xiàn)其實naseseazine C的生物合成異常簡潔并且高效，僅需要一個環(huán)化酶和一個P450 酶，分別催化合成環(huán)二肽底物以及吡咯并吲哚骨架的合成。不過，該P450的催化反應機制前所未聞，包括了自由基引發(fā)、異構、分子內(nèi)的Mannich反應以及分子間的自由基加成消除反應。隨后，他們及時應用這種高效的酶催化反應建立了該酶的全細胞催化體系對化學合成的 29 種含有色氨酸的環(huán)二肽進行催化，分別得到了 30 個化學結構多樣性的C3-芳香型吡咯并吲哚類化合物，實現(xiàn)了此類復雜吡咯并吲哚生物堿骨架多樣性的快速、高效制備。生物活性檢測發(fā)現(xiàn)大部分化合物具有神經(jīng)保護作用，其中4 個化合物的保護作用比臨床藥物尼莫地平（nimodipine）更強。這一工作完美地實現(xiàn)了仿生物合成機制于化學合成實踐的化學生物學研究思路，對串聯(lián)自由基酶學機制和芳香型吡咯并吲哚生物堿的高效合成與藥學研究提供了寶貴的借鑒，具有重要的科學和應用價值。
10月24日，這一成果的研究論文被國際著名學術刊物《自然•通訊》（《Nature Communications》）正式發(fā)表（https://rdcu.be/9XUJ）。瞿旭東課題組的碩士研究生田文雅和博士生孫成海為共同第一作者，瞿旭東教授和昆士蘭大學賈新穎博士為共同通訊作者，北京理工大學陳世稆教授和武漢大學朱冬青副教授等參與了研究。該工作得到了國家自然科學基金面上項目的資助。
瞿旭東教授課題組長期從事天然藥物分子骨架的生物合成研究，在聚酮、含氮雜環(huán)和甾體三大類藥物分子骨架的生物合成和結構多樣方面取得了一系列系統(tǒng)性、開拓性的研究成果。近年來已在J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed等國際知名刊物上發(fā)表研究論文二十余篇，獲批國際、國內(nèi)專利近10項。
圖示：芳香型吡咯并吲哚生物堿的高效生物和催化合成
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