Cancer Cell | 白凡實(shí)驗(yàn)組揭示混合型肝癌分子特征和診斷標(biāo)志物
原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）每年造成全球約70萬病人死亡且過半死亡病例來自中國，其致死率在所有癌種中高居第二。肝癌主要分為三種類型，肝細(xì)胞癌(~80%)、肝內(nèi)膽管癌(~15%)和混合型肝癌(~5%)。混合型肝癌兼具肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌兩種成分，是預(yù)后最差的一種肝癌。目前，混合型肝癌的分子特征未知，缺乏準(zhǔn)確診斷標(biāo)志物，因此其精確診斷和靶向治療一直是原發(fā)性肝癌領(lǐng)域的重大難題。
2019年5月23日，國際著名學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell以長文形式在線發(fā)表了北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）白凡團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)第一醫(yī)院張寧團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣團(tuán)隊(duì)和日本理化研究所(RIKEN)中川英刀團(tuán)隊(duì)聯(lián)合主導(dǎo)的國際合作研究成果。在題為Genomic and Transcriptomic Profiling of Combined Hepatocellular and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Reveals Distinct Molecular Subtypes的研究論文中，作者團(tuán)隊(duì)綜合利用多種測序方法、數(shù)據(jù)分析和實(shí)驗(yàn)手段，系統(tǒng)研究了混合型肝癌三種病理亞型的基因組特征，提出了混合型肝癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)，揭示了混合型肝癌中肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌兩種成分的克隆起源關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了新的診斷和預(yù)后標(biāo)志物，這些結(jié)果為混合型肝癌的臨床診斷、預(yù)后和治療提供了關(guān)鍵信息。
圖1，綜合使用多種測序手段和數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)研究混合型肝癌三種病理亞型的基因組特征
此項(xiàng)研究中，研究人員從天津腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心、日本廣島醫(yī)學(xué)中心和新加坡總醫(yī)院等8家醫(yī)院收集了133例混合型肝癌病例的臨床樣本和病例信息進(jìn)行研究。為了深入探究混合型肝癌中兩種病理成分的克隆起源關(guān)系，本研究根據(jù)兩種成分的物理分布，將混合型肝癌分為三個亞型：Separate type (分開型)、Combined type (結(jié)合型) 和 Mixed type (混勻型)，并且針對三種亞型分別設(shè)計(jì)了針對性研究方案。
首先，經(jīng)過外顯子測序，全基因組測序和轉(zhuǎn)錄組測序，研究人員系統(tǒng)分析了混合型肝癌的高頻驅(qū)動事件，包括體細(xì)胞突變、HBV插入位點(diǎn)、拷貝數(shù)變異，融合基因，結(jié)構(gòu)變異，差異表達(dá)基因等，全面繪制了混合型肝癌的基因組圖譜。隨后通過同TCGA，ICGC等國際和國內(nèi)組織發(fā)表的肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌數(shù)據(jù)綜合比較，研究人員發(fā)現(xiàn)，混合型肝癌中顯著富集TP53突變，同時缺乏肝細(xì)胞癌中富集的CTNNB1突變，缺乏膽管細(xì)胞癌中富集的KRAS突變，該結(jié)果初步揭示了混合型肝癌獨(dú)特的基因組特征。
其次，通過分子分型探究，研究人員發(fā)現(xiàn)Combined type (結(jié)合型)混合型肝癌同膽管細(xì)胞癌分子圖譜相近，而Mixed type (混勻型)混合型肝癌同肝細(xì)胞癌分子圖譜相近，而且研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種亞型的免疫微環(huán)境也存在較大差異，暗示其對免疫治療的應(yīng)答會有所不同。這些結(jié)果提示這兩種病理類型混合型肝癌應(yīng)該采取不同的治療方案。
第三，通過激光顯微切割，突變腫瘤細(xì)胞占比分析和單細(xì)胞測序等技術(shù)，研究人員分析和比較了混合型肝癌中的肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌兩種成分，發(fā)現(xiàn)這兩種成分既有單克隆起源也有多克隆起源。同時，通過重構(gòu)亞克隆組分析，研究人員還推斷了Separate type (分開型)的腫瘤轉(zhuǎn)移路徑，揭示了其表型轉(zhuǎn)化和演化規(guī)律。
最后，研究人員發(fā)現(xiàn)Nestin蛋白表達(dá)可以作為混合型肝癌的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。 免疫組化分析結(jié)果顯示，Nestin 蛋白在混合型肝癌中的表達(dá)水平和陽性率均顯著高于肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌。通過分析預(yù)后數(shù)據(jù)，Nestin 陽性表達(dá)病例在混合型肝癌中呈現(xiàn)顯著較差的預(yù)后，而且這一發(fā)現(xiàn)同樣適用于肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌。這些結(jié)果說明，Nestin蛋白可以作為混合型肝癌乃至肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后標(biāo)志物。
北京大學(xué)薛瑞棟博士、天津腫瘤醫(yī)院肝膽外科主治醫(yī)師陳璐，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心博士生張沖和日本理化研究所的藤田征志是該論文的并列第一作者。北京大學(xué)張澤民教授、新加坡國立大學(xué)Steve George Rozen教授、新加坡癌癥研究中心Bin Tean Teh教授和美國NIH癌癥研究中心的王心偉教授對本研究提供了重要指導(dǎo)。本項(xiàng)研究得到了“十三五”國家科技重大專項(xiàng)，科技部精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃以及多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金的支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30202-8
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