藥學(xué)院候選藥物研究取得重要進(jìn)展
華東理工大學(xué)藥學(xué)院徐玉芳教授課題組和李洪林教授課題組合作，在新一期藥物化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊——美國(guó)化學(xué)會(huì)《藥物化學(xué)雜志》上連續(xù)發(fā)表兩篇文章，報(bào)導(dǎo)了他們?cè)?/span>EGFR激酶選擇性抑制劑（J. Med. Chem. 2013, 56, 7821?7837）和瘧原蟲pfDHODH抑制劑研究方面取得的重要進(jìn)展（J. Med. Chem. 2013, 56, 7911?7924）。
表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)在腫瘤的形成和發(fā)展過程中占據(jù)了重要地位。臨床治療中，結(jié)合傳統(tǒng)的放、化療，以EGFR靶向藥物如吉非替尼（Iressa）、厄洛替尼（Tarceva）、埃克替尼（Conmana）等一線藥物在肺癌治療中被證明是非常有效的。但同時(shí)出現(xiàn)了新的問題，即以EGFR靶向藥物治療后，病人會(huì)在6-12月內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐藥現(xiàn)象，其中，50%患者存在T790M突變。針對(duì)目前臨床治療的重大需求，發(fā)現(xiàn)能選擇性地靶向受體T790M突變的新型治療非小細(xì)胞肺癌EGFR靶向藥物，是目前此類藥物研究的熱點(diǎn)。
圖1. 通過計(jì)算機(jī)模擬快速骨架越遷策略
該項(xiàng)研究以課題組前期發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)，利用自主研發(fā)的三維分子相似性計(jì)算平臺(tái)ChemMapper，快速巧妙地將嘧啶母核變?yōu)猷┼ね负?，并突破現(xiàn)有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，相關(guān)工作已完成候選藥物研究工作，并申報(bào)國(guó)內(nèi)及國(guó)際發(fā)明專利（PCT/CN2013/073612）。課題組與中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院丁克研究員課題組合作，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，顯著提高化合物抑制活性；較好的體內(nèi)外腫瘤抑制活性也表明此類化合物具有極高的研究和開發(fā)價(jià)值，本項(xiàng)工作為獲得新型EGFR靶向獲得性耐藥候選藥物奠定優(yōu)良的化合物基礎(chǔ)。
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瘧疾是由瘧原蟲引起的威脅全球人類健康的一種傳染病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年因瘧疾引起的死亡人數(shù)多達(dá)200萬。二氫乳清酸脫氫酶（Dihydroorotate Dehydrogenase, DHODH）是催化二氫乳清酸脫氫作用使其轉(zhuǎn)化為乳清酸的一種酶，該過程屬于嘧啶從頭合成途徑的第四步反應(yīng)，因而DHODH是核酸嘧啶合成的關(guān)鍵酶；而瘧原蟲中只存在嘧啶從頭合成途徑，pfDHODH現(xiàn)已被證實(shí)是一有效的抗瘧藥物靶標(biāo)。針對(duì)目前臨床抗瘧藥物的廣泛耐藥性問題，如何尋找新型靶標(biāo)并發(fā)現(xiàn)新型作用機(jī)理的抑制劑是最為關(guān)鍵的科學(xué)問題。本工作針對(duì)瘧原蟲二氫乳清酸脫氫酶（pfDHODH）這一新型抗瘧靶標(biāo)進(jìn)行先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，得到一系列具有五元雜環(huán)酮骨架的新型抑制劑，并已完成體內(nèi)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究，同時(shí)已提交國(guó)際發(fā)明專利申請(qǐng)（PCT/CN2012/084556）。本工作所發(fā)現(xiàn)新型化合物對(duì)人源二氫乳清酸脫氫酶具有很好的種族選擇性，有望作為新型抗瘧候選藥物開展臨床前研究。
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藥學(xué)院徐玉芳教授課題組和李洪林課題組長(zhǎng)期致力于重要疾病相關(guān)靶標(biāo)的先導(dǎo)化合物研究工作，綜合利用兩課題組在計(jì)算化學(xué)、生物測(cè)試和藥物合成方面的優(yōu)勢(shì)，不斷取得關(guān)鍵技術(shù)突破，獲得了一批重要研究成果。
該研究項(xiàng)目得到了國(guó)家科技部、自然基金委及上海市科委的資助。
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