我校一項(xiàng)研究成果再次在Cell子刊Cell Metabolism上發(fā)表
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???? 5月5日，華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院楊弋團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威雜志Cell Metabolism（Cell子刊，IF:16.7）發(fā)表了題為“SoNar, a highly responsive NAD+/NADH sensor, allows high-throughput metabolic screening of anti-tumor agents”的研究性論文。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)學(xué)者近10年在該雜志平均每年僅發(fā)表約2篇研究性論文，這也是楊弋團(tuán)隊(duì)繼2011年在Cell Metabolism、2012年在Nature Methods后，再次在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表研究性論文。在生命科學(xué)領(lǐng)域，Cell Metabolism《細(xì)胞—代謝》是除Cell、Nature和Science之外頂級(jí)雜志之一。
? ? 據(jù)介紹，該項(xiàng)研究工作量巨大，僅數(shù)據(jù)圖像就接近180幅。該成果是在楊弋教授的指導(dǎo)下，由青年教師趙玉政和呼慶勛等研究生歷時(shí)5年完成。
? ? 癌細(xì)胞代謝是癌癥研究的前沿?zé)狳c(diǎn)領(lǐng)域。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞代謝的改變是腫瘤發(fā)生與生長(zhǎng)的根本原因。通過(guò)控制癌細(xì)胞的異常代謝來(lái)殺傷、抑制癌細(xì)胞，或使之回到正常細(xì)胞，可有效抑制癌癥發(fā)生的進(jìn)程。然而，利用傳統(tǒng)生化分析方法來(lái)研究細(xì)胞代謝活動(dòng)并搜尋抗癌藥物，存在著效率低、成本高的技術(shù)瓶頸。那么，有什么辦法可以象孫悟空的火眼金睛一樣，直接看到細(xì)胞的代謝過(guò)程，并鑒別出癌細(xì)胞呢？NAD/NADH是表征細(xì)胞代謝失衡的最佳參數(shù)，癌細(xì)胞有著與眾不同的NADH水平。?2011年，楊弋團(tuán)隊(duì)報(bào)道了針對(duì)核心代謝物NADH的系列遺傳編碼熒光探針Frex，實(shí)現(xiàn)了在活細(xì)胞及各種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中對(duì)NADH分子的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、特異性的檢測(cè)與成像（Cell Metabolism 2011, 14, 555-566；Methods in Enzymology 2014, 542, 349-367；Current Opinion in Biotechnology 2015, 31, 86-92）?，F(xiàn)在，該團(tuán)隊(duì)又報(bào)道了可同時(shí)檢測(cè)NAD，NADH及其比率的第二代的細(xì)胞代謝熒光探針SoNar。SoNar基于合成生物學(xué)方法構(gòu)建，具有高靈敏度、高亮度和巨大動(dòng)態(tài)范圍，就像火眼金睛一樣，可察覺(jué)到癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的微細(xì)代謝差異，真正實(shí)現(xiàn)在單細(xì)胞和活體動(dòng)物水平對(duì)細(xì)胞代謝狀態(tài)的高時(shí)空分辨檢測(cè)和成像。利用SoNar，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了基于細(xì)胞代謝的首次活細(xì)胞水平高通量化合物篩選，鑒定了幾百個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活性的化合物，其中化合物KP372-1可在低濃度下廣泛殺傷不同人體組織來(lái)源的癌細(xì)胞。利用代謝組學(xué)、化學(xué)和遺傳學(xué)篩選等技術(shù)，最終鑒定了KP372-1是一種結(jié)構(gòu)新穎的氧化還原循環(huán)底物，在癌細(xì)胞中特異高表達(dá)的NQO1酶催化下產(chǎn)生極度氧化應(yīng)激，進(jìn)而殺滅癌細(xì)胞。該化合物比目前已進(jìn)入臨床II期NQO1依賴的經(jīng)典抗癌化合物β-拉帕醌(β-lapachone)具有更高的口服利用度、更長(zhǎng)的藥物作用半衰期和更低的藥效濃度。這項(xiàng)研究建立的具有自有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物篩選技術(shù)將為藥物發(fā)現(xiàn)提供新的技術(shù)平臺(tái)和依據(jù)，對(duì)于我國(guó)藥物研發(fā)的自主創(chuàng)新和廣大人民生命健康具有重大意義。此外，SoNar探針還可以廣泛應(yīng)用于細(xì)胞代謝相關(guān)的活細(xì)胞與活體實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，為人們更好地了解物質(zhì)與能量代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制提供重要的創(chuàng)新工具與手段。
? ? 參與該項(xiàng)研究工作的還有清華大學(xué)浙江長(zhǎng)三角研究院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院及哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家。該項(xiàng)研究受到了 “973”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委項(xiàng)目、上海市“曙光”計(jì)劃、“111”計(jì)劃、生物反應(yīng)器工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金、教育部基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)、高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金等經(jīng)費(fèi)資助。
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