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????????? 2015年10月21日，《自然》 (Nature) 雜志以通訊 (Letter) 的形式在線發(fā)表了題為? “CMT2D neuropathy is linked to the neomorphic binding activity of glycyl-tRNA synthetase”的研究論文1。該論文的研究工作由美國Scripps研究所的楊湘磊和Salk研究所的Samuel Pfaff教授共同領(lǐng)銜，并列第一作者之一為現(xiàn)任華東理工大學(xué)藥學(xué)院副教授的何薇薇博士。
?????? 該論文深入研究了甘氨酰tRNA合成酶 (Glycyl-tRNA synthetase, GlyRS) 突變體蛋白導(dǎo)致腓骨肌萎縮癥 (Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT) 的分子機(jī)制。腓骨肌萎縮癥是一種常見神經(jīng)性疾病，主要癥狀是四肢肌肉萎縮、無力及喪失功能。由于致病機(jī)理不明確，該疾病至今沒有有效的藥物治療方法。因此，對該疾病分子機(jī)制的研究具有重要的治療意義。
?????? 在前期研究中，楊湘磊課題組的何薇薇等發(fā)現(xiàn)：GlyRS突變體蛋白產(chǎn)生了關(guān)鍵的構(gòu)象改變；突變體上打開的疏水蛋白區(qū)域，很可能結(jié)合某個下游靶蛋白，從而影響了相關(guān)信號通路，導(dǎo)致疾病，該項(xiàng)工作發(fā)表于美國科學(xué)院院刊 (PNAS) 上2。在本論文的研究工作中，進(jìn)一步的生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及動物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了該突變體干預(yù)了體內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的VEGF-Nrp1通路，從而破壞了VEGF-Nrp1介導(dǎo)的運(yùn)動神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。慢病毒載體介導(dǎo)的VEGF蛋白在小鼠體內(nèi)的穩(wěn)定表達(dá)能夠競爭GlyRS突變體結(jié)合Nrp1，恢復(fù)Nrp1的受體功能，從而在發(fā)育和行為生物學(xué)層面上顯著改善CMT小鼠的癥狀。該項(xiàng)研究第一次發(fā)現(xiàn)了CMT疾病亞型CMT2D的靶點(diǎn)蛋白，是揭示該疾病分子機(jī)制的一個重大進(jìn)展，為該疾病的靶向治療和藥物研發(fā)開辟了一個重要方向。
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何薇薇博士2013年在Scripps研究所獲得博士學(xué)位，2014年入職華東理工大學(xué)藥學(xué)院，目前的研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物的化學(xué)生物學(xué)。
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