??? 藥物領(lǐng)域核心期刊Journal of Medicinal Chemistry（美國(guó)化學(xué)會(huì)《藥物化學(xué)雜志》）2017年2月23日在線發(fā)表了我校藥學(xué)院上海市新藥設(shè)計(jì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃瑾課題組藥學(xué)研究新成果Drug Repurposing of Histone Deacetylase Inhibitors that Alleviate Neutrophilic Inflammation in Acute Lung Injury and Idiopathic Pulmonary Fibrosis via Inhibiting Leukotriene A4 Hydrolase and Blocking LTB4 Biosynthesis?(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01507)，報(bào)告其通過大規(guī)模藥物篩選、晶體學(xué)研究和體內(nèi)藥效學(xué)研究等方法，發(fā)現(xiàn)已知上市藥物SAHA的全新靶標(biāo)LTA4H并揭示其在急性肺損傷（ALI）和多發(fā)性肺纖維化（IPF）等疾病中的治療作用。
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???? ALI是一種由急性低氧呼吸衰竭和雙側(cè)肺部浸潤(rùn)組成的綜合征疾病，通常特征為肺泡損傷、細(xì)胞因子大量產(chǎn)生和嗜中性粒細(xì)胞在肺組織病變位置的大量募集。發(fā)病率大約每年為12.6-17.9/10萬,病死率約41.2-60%。IPF是一種常見的彌漫性肺纖維化疾病，會(huì)導(dǎo)致患者肺功能不全，呼吸衰竭而死，但其病因?qū)W仍未被闡明。全球大約有?500萬IPF患者，確診患者的生存中值大約為2~3年。雖然ALI和IPF發(fā)病率高且患者死亡率高，已成為繼癌癥之后嚴(yán)重危害公共健康衛(wèi)生的重大疾病，但目前臨床藥物仍不能有效治療ALI和IPF，急需開發(fā)新型的治療藥物。
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??? 前期臨床研究表明，ALI和IPF的病人中存在嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞性炎癥，因此靶向中性粒細(xì)胞性炎癥成為ALI和IPF藥物開發(fā)的一個(gè)重要策略。在本研究中，研究人員通過大規(guī)模藥物篩選，發(fā)現(xiàn)了已上市藥物SAHA能夠有效抑制中性粒細(xì)胞性炎癥中關(guān)鍵調(diào)控分子LTB4的生物合成，并通過LTB4代謝通路中的酶活實(shí)驗(yàn)和中性粒細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)明確了其作用靶點(diǎn)為白三烯A4水解酶（LTA4H）。在動(dòng)物模型中，SAHA可以明顯ALI和IPF小鼠的肺部炎癥癥狀，抑制了中性粒細(xì)胞在小鼠肺部的聚集，對(duì)ALI和IPF有明顯的治療作用。而且經(jīng)過不懈努力，該課題組首次報(bào)道了LTA4H的單晶結(jié)構(gòu)，獲得了SAHA和LTA4H的共晶結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步明確了SAHA發(fā)揮抗炎效果的分子機(jī)制。
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????該研究成果為新型小分子抗炎藥物的開發(fā)以及ALI和IPF的藥物開發(fā)提供了重要的先導(dǎo)化合物，而且對(duì)基于“老藥新用”的新藥研發(fā)策略具有重要的示范意義。本論文的第一作者為黃瑾課題組的姚雪碩士及盧偉強(qiáng)博士（現(xiàn)華東師范大學(xué)）。本論文的完成得到了美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院程飛雄博士、華東理工大學(xué)藥學(xué)院唐赟教授和李劍教授的大力幫助和支持。
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