《癌基因》報道華理肺癌精準治療研究新進展
? ? 腫瘤學國際知名期刊Oncogene(IF=7.9) 2017年4月10日在線報道了我校藥學院上海市新藥設計重點實驗室李劍課題組和黃瑾課題組，在非小細胞肺癌精準治療研究領域重要成果“Selective targeting p53WT lung cancer cells harboring homozygous p53 Arg72 by an inhibitor of CypA (http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc201741a.html)”，此項研究通過大規(guī)模藥物篩選、腫瘤基因組學分析、細胞信號通路研究和體內(nèi)藥效學評價等方法，發(fā)現(xiàn)自主開發(fā)的CypA強效小分子抑制劑HL001可以選擇性殺傷p53 72R基因型的非小細胞肺癌。Oncogene為腫瘤學四大刊之一，上述論文為我校作為第一單位發(fā)表在Oncogene上的第一篇研究論文。
? ?肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤之一。《2015中國腫瘤統(tǒng)計年報》顯示，肺癌也是我國癌癥發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一。以EGFR靶向藥物等為主的治療藥物在肺癌臨床治療中療效明確，可有效改善肺癌患者的生存期和生活質量。這些靶向藥物的成功為肺癌的精準醫(yī)療打下了堅實的基礎，然而以上藥物僅對少部分的EGFR突變活化的肺癌病人有效。因此，我們亟需尋找作用于肺癌發(fā)生發(fā)展關鍵靶蛋白的新型靶向藥物，為更多的肺癌病人實現(xiàn)精準醫(yī)療。
? ?癌癥基因組學和臨床病理學的研究結果明確顯示?CypA表達量和腫瘤發(fā)生發(fā)展具有顯著的相關性，CypA在肺癌中存在過量表達，并且對正常細胞的轉化、腫瘤的發(fā)展和轉移起促進作用。同時，CypA的過量表達可使肺癌細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，CypA是具有良好開發(fā)前景的新型肺癌精準治療藥物靶點，開發(fā)特異性的CypA抑制劑有望應用于肺癌的臨床治療。
? ?在上海藥物研究所蔣華良研究員等指導下，2006年李劍報道了系列非肽類小分子CypA抑制劑（Bioorg Med Chem. 2006, 14, 2209-2224、J Comb Chem. 2006, 8, 326-337、Bioorg Med Chem. 2006, 14, 5527-5534）。基于這些前期研究結果，李劍、黃瑾與北京大學裴劍鋒等合作，在科技部863計劃（2006AA020404）資助下，應用自主研發(fā)的化合物從頭設計軟件LigBuilder，成功發(fā)現(xiàn)了全新結構、具有納摩爾活性的小分子CypA抑制劑，也是目前國際上報道的活性最強的非肽類小分子CypA抑制劑（J Med Chem. 2009, 52, 5295-5298）。
? ?在國家自然科學基金委重大研究計劃“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”培育項目(90813005)和集成項目(91313303)的進一步資助下，李劍與黃瑾深入合作發(fā)現(xiàn)，CypA可通過與G3BP1的相互作用，調(diào)節(jié)肺癌細胞中抑癌基因p53的功能。CypA 抑制劑HL001可通過誘導野生型p53的表達，顯著抑制肺癌細胞的增殖，并首次發(fā)現(xiàn)HL001可通過調(diào)控CypA/p53 72R/MDM2信號通路，在體內(nèi)外選擇性殺傷p53 72R型肺癌細胞。HL001與化療藥物順鉑聯(lián)用，在小鼠原位瘤模型中，可以協(xié)同強效抑制肺癌A549原位移植瘤的生長。殺傷特定基因型的腫瘤是目前抗腫瘤藥物的研發(fā)趨勢，CypA 抑制劑選擇性殺傷肺癌細胞的特性將賦予該類化合物良好的開發(fā)潛能，HL001有望成為肺癌精準醫(yī)療研究的藥物候選物或工具分子（李劍，黃瑾等. CN105326821A）。
上述研究論文的第一作者為黃瑾課題組的盧偉強博士（現(xiàn)華東師范大學）、李劍課題組的閆文仲博士（現(xiàn)上?？萍即髮W博士后）及美國哈佛醫(yī)學院程飛雄博士（博士畢業(yè)于藥學院唐赟課題組）。本論文的完成得到了華東理工大學藥學院唐赟教授的大力幫助和支持。
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