《美國化學(xué)會志》報(bào)道我校藥學(xué)院張衛(wèi)東課題組等合作完成異喹啉生物堿delavatine A的全合成
來源于我國傳統(tǒng)中草藥用植物的天然產(chǎn)物對于藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。紫葳科角蒿屬(Incarvillea)植物長期被用于鎮(zhèn)痛和抗炎。2016年，華東理工大學(xué)藥學(xué)院和第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院的張衛(wèi)東課題組在大量前期工作的基礎(chǔ)上，報(bào)道了從角蒿屬紅波羅花(Incarvilleadelavayi)中分離的異喹啉生物堿delavatineA。該分子具有多取代稠合芳香環(huán)系，所含兩個(gè)手性中心間隔較遠(yuǎn)，其相對和絕對構(gòu)型難以確定，只能通過生物合成假說進(jìn)行合理的推測。該天然產(chǎn)物具有多種值得關(guān)注的生物活性，而通過化學(xué)合成能夠提供充足的樣品有助于深入研究。
最近，以張衛(wèi)東課題組和中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李昂課題組為主的合作團(tuán)隊(duì)完成了delavatine A及其三個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體的全合成，從而確定了該天然產(chǎn)物的絕對和相對構(gòu)型，在此過程中還發(fā)展了相應(yīng)的合成方法并評價(jià)了系列化合物的抗腫瘤活性。此工作發(fā)表在《美國化學(xué)會會志》上(J. Am. Chem. Soc.DOI: 10.1021/jacs.7b01718)。博士研究生張眾音、王金鑫為該論文的并列第一作者，華東理工大學(xué)藥學(xué)院何薇薇、付建軍和中科院上海有機(jī)所的湯文軍等參與了研究；張衛(wèi)東、李昂、沈云亨為通訊作者。
從合成策略的角度，合作團(tuán)隊(duì)沒有沿用常規(guī)的對異喹啉起始物逐步取代的策略，而是運(yùn)用了從頭構(gòu)建吡啶環(huán)的策略。從合成方法的角度，他們發(fā)展了兩種不對稱催化反應(yīng)，即銠催化的茚類型四取代烯烴的不對稱氫化反應(yīng)，以及基于鈀催化的三氟甲磺酰胺導(dǎo)向C–H烯基化的動力學(xué)拆分，以這兩種不同的方式高立體選擇性地構(gòu)建了異喹啉片段的手性中心。不對稱氫化反應(yīng)倚靠上海有機(jī)化學(xué)研究所湯文軍課題組發(fā)展的BIBOP類型雙膦配體獲得了較好的反應(yīng)活性和立體選擇性。C–H官能化中使用的導(dǎo)向基團(tuán)在后續(xù)轉(zhuǎn)化中直接作為官能基團(tuán)參與了Mitsunobu反應(yīng)和E1cb類消除反應(yīng)，省去了導(dǎo)向基團(tuán)的脫除步驟。該全合成的最長線性路線為13步，提供了克級規(guī)模的delavatine A樣品，合成樣品顯示出顯著的抗腫瘤活性。該工作為系統(tǒng)研究delavatine A的生物活性和作用機(jī)制提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
該項(xiàng)工作受到科技部、基金委、中科院、上海市科委的大力資助。
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