Cancer Cell發(fā)表劉胡丹教授團(tuán)隊白血病靶向治療研究成果
（轉(zhuǎn)自武漢大學(xué)新聞網(wǎng)訊）（通訊員劉雨田子）2月10日，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院劉胡丹教授課題組在著名學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell（《癌細(xì)胞》）發(fā)表了題為“Direct Phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase Promote T-cell Leukemogenesis”的研究成果，報道了癌蛋白MYC的新型磷酸化修飾促進(jìn)急性T淋巴細(xì)胞白血病 (T-ALL) 發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制以及干預(yù)MYC治療T-ALL的潛在新策略。
T-ALL是一類惡性程度極高的血液腫瘤，目前臨床治療方案以大劑量的化療為主。雖然兒科患者治愈率較高，但是高強(qiáng)度化療導(dǎo)致的毒副作用常常伴隨終生，而且患兒后期復(fù)發(fā)率較高。成年患者則因無法耐受高強(qiáng)度的化療導(dǎo)致預(yù)后較差，因而迫切需要高效低毒的靶向治療方案。癌蛋白MYC是驅(qū)動T-ALL發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子，可作為治療T-ALL的潛在新靶點(diǎn)。然而，由于MYC蛋白結(jié)構(gòu)松散，缺乏適于小分子結(jié)合的功能域，導(dǎo)致直接靶向難以成行，目前只能尋求間接靶向的策略。
通過前期的蛋白質(zhì)組學(xué)篩選，劉胡丹課題組發(fā)現(xiàn)蛋白激酶Aurora B (AURKB)能夠直接結(jié)合MYC，并磷酸化其67位絲氨酸殘基 (S67)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，S67磷酸化阻礙了MYC與GSK3β相互作用，從而抑制MYC 58位蘇氨酸 (T58) 磷酸化及E3泛素連接酶FBXW7的識別，顯著增強(qiáng)了MYC蛋白的穩(wěn)定性；同時，MYC直接激活AURKB的基因轉(zhuǎn)錄，形成正反饋環(huán)路放大MYC的致癌功能。
通過T-ALL轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型，研究人員進(jìn)一步證實(shí)AURKB-MYC正反饋調(diào)控軸對T-ALL發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。隨后，通過篩選美國FDA小分子化合物文庫，研究人員發(fā)現(xiàn)T-ALL臨床一線治療藥物長春新堿協(xié)同AURKB抑制劑AZD1152，發(fā)揮顯著的抗白血病功效。尤為重要的是，該聯(lián)合用藥僅選擇性致死FBXW7野生型的T-ALL，而對帶有FBXW7失活突變的T-ALL療效甚微，提示FBXW7基因突變可作為該聯(lián)合用藥治療T-ALL的潛在生物標(biāo)志物。
值得一提的是，傳統(tǒng)理論認(rèn)為MYC 62位絲氨酸 (S62) 磷酸化水平升高與MYC蛋白穩(wěn)定性增強(qiáng)呈正相關(guān)，但同時S62磷酸化也會協(xié)助MYC與GSK3b結(jié)合，介導(dǎo)T58磷酸化以及MYC泛素化降解。本項研究工作提出了MYC S67磷酸化拮抗GSK3b結(jié)合從而增強(qiáng)MYC蛋白穩(wěn)定性的新機(jī)制，并證實(shí)其在T-ALL發(fā)生發(fā)展過程中的重要功能。
劉胡丹為該論文的通訊作者，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院博士研究生江玨、王敬超和華中科技大學(xué)附屬武漢市中心醫(yī)院岳明博士為共同第一作者。該研究工作受到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.01.001
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