《自然-催化》報道我校在氘代分子制備領(lǐng)域取得重要突破
近日，我校生物反應(yīng)器工程國家重點實驗室、上海市新藥設(shè)計重點實驗室教授團隊和蘇州大學張士磊課題組合作，在各種含有醛基的化合物直接轉(zhuǎn)化為氘代醛分子的研究中取得了突破性進展，相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature旗下子刊《Nature Catalysis》上，題目：“Practical Synthesis of C-1 Deuterated Aldehydes Enabled by NHC Catalysis”。
氘是氫的穩(wěn)定、非放射性同位素，氘代分子在生命科學、合成化學和材料科學中都有著廣泛的用途。近年來，氘代藥物的研發(fā)日益受到人們的重視，氘代后的藥物分子代謝穩(wěn)定性比原藥增強，可以延長藥物在體內(nèi)的半衰期從而減少藥物的使用量，還能夠減少毒性代謝物的產(chǎn)生，或者增加活性代謝物的含量等。國內(nèi)外至今已經(jīng)有多個氘代藥物進入臨床研究，特別是2017年FDA批準氘代丁苯那嗪上市，更是證明了氘代修飾對于藥物研發(fā)的重要意義。
醛基是一種常見的活潑官能團，能很容易地轉(zhuǎn)化成其它各種有用的化學結(jié)構(gòu)。相應(yīng)地，含有氘代醛的分子也是合成各種氘代結(jié)構(gòu)中最常用且重要的合成砌塊之一。但是因為醛基氫是一種非活潑氫，在普通條件下不能和外部的氘源進行簡單的氫-氘交換，因此限制了氘代醛的制備和應(yīng)用發(fā)展。氘代醛早期的合成方法主要是使用氘代還原劑LiAlD4對酯基進行還原然后再氧化得到的，這類方法反應(yīng)條件要求苛刻、試劑昂貴且官能團兼容性差。近幾年，陸續(xù)有幾個課題組報道了氘代醛制備的新方法，但是這些方法要么底物適用性不廣，要么氘代率不高，或者會使用到昂貴又不易制備的催化劑和試劑，很難成為經(jīng)濟實用又普適的方法用以制備氘代醛。
華東理工大學藥學院陳曉蓓等專家和蘇州大學藥學院張士磊課題組幾年來致力于通過平衡交換的方法把便宜易得的普通分子直接轉(zhuǎn)變成具有重要合成價值的氘代分子（Org. Lett. 2019, 21, 448-452），經(jīng)過大量的實驗，終于在百余種NHC（氮雜環(huán)卡賓）化合物中篩選出幾種優(yōu)秀的催化劑，既能實現(xiàn)各種醛基的高氘代率（>95%），又不會使收率顯著降低。最終確定的反應(yīng)條件非常溫和，對各種醛基（包括芳醛、烯醛和脂肪醛）的氘代都有效，但是又不會影響其它官能團，所以底物兼容性極其高，甚至復雜的天然產(chǎn)物分子比如3-甲酰利福霉素、麥迪霉素和糖類（半縮醛）都可以被選擇性氘代，這是其它任何方法都沒辦法做到的。該氘代反應(yīng)可以在空氣中進行，使用的NHC催化劑只需要從價格低廉的工業(yè)原料經(jīng)2-3步反應(yīng)大量制備，氘源是氘代物中最普通的氘水。如果一次氘代不能滿足需求，還可以進行二次氘代，直至氘代率>99%。反應(yīng)在放大至30 mmol級別時無任何氘代率和收率的降低。這些優(yōu)點使得本方法成為目前制備氘代醛最好的實用性的選擇。
該研究在陳曉蓓等專家和張士磊的共同指導下，主要由博士研究生耿慧慧完成。研究工作得到了國家自然科學基金和“111”引智計劃等項目資金的支持。
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