徐永鎮(zhèn)、樊玉杰團(tuán)隊(duì)在脊肌萎縮癥的次要剪接調(diào)控研究取得進(jìn)展
2020年11月5日，國際綜合性期刊《自然•通訊》在線發(fā)表了武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐永鎮(zhèn)、樊玉杰團(tuán)隊(duì)在脊肌萎縮癥相關(guān)的次要剪接調(diào)控和功能研究中的新成果。論文題目為“Defective minor spliceosomes induce SMA-associated phenotypes through sensitive intron-containing neural genes in Drosophila”。
脊肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一類主要由SMN基因缺陷引起的運(yùn)動神經(jīng)元變性和肌肉萎縮遺傳性疾病，在我國新生兒中的患病率為1：6,000-1:10,000。與SMA病人類似，SMN基因缺陷型小鼠和果蠅也都呈現(xiàn)出運(yùn)動神經(jīng)元和肌肉發(fā)育缺陷。盡管主要（U2-type）和次要（U12-type）剪接體的組裝都需要SMN蛋白，但次要剪接對SMN的缺失更為敏感。然而已有研究都集中在SMN基因，脊肌萎縮癥的下游致病基因和次要剪接調(diào)控機(jī)制一直未有充分探索。
為更深入地研究、理解脊肌萎縮癥，研究團(tuán)隊(duì)首先利用基因組編輯技術(shù)精確地在果蠅體內(nèi)分別敲除了次要剪接體的兩個RNA組分：U12和U6atac snRNA。這兩種突變體均表現(xiàn)出典型的運(yùn)動神經(jīng)元發(fā)育和運(yùn)動能力缺陷，直接證明次要剪接缺陷即可導(dǎo)致SMA表型。隨后開展了突變體和野生型的轉(zhuǎn)錄組測序，借助自主設(shè)計(jì)開發(fā)的生物信息學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)除了以往預(yù)測的19個U12型內(nèi)含子，果蠅基因組中至少還存在250多個次要剪接敏感的剪接位點(diǎn)和48個敏感內(nèi)含子，涉及33個神經(jīng)功能相關(guān)基因。此后通過大量遺傳學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)回補(bǔ)其中3個基因—Zmynd10, Pcyt2, Fas3—可以有效地拯救SMN缺陷導(dǎo)致的SMA表型。另外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)眾多的敏感性剪接位點(diǎn)可以被次要剪接體和主要剪接體競爭性識別，揭示出一種新的內(nèi)含子選擇性識別和剪接機(jī)制。因此，該項(xiàng)研究顯著地拓寬了次要剪接體識別和催化的內(nèi)含子范圍，鑒定出3個果蠅SMA發(fā)病下游基因，為研究人類SMA疾病提供了新的靶點(diǎn)與更高效準(zhǔn)確的分析方法。
近年來，研究團(tuán)隊(duì)取得的成果包括人類血液腫瘤疾病中SF3B1高頻突變導(dǎo)致RNA紊亂的分子機(jī)制（Genes Dev, 2016）、保守內(nèi)含子元件促進(jìn)反式剪接發(fā)生的新機(jī)制（Genes Dev, 2015）、轉(zhuǎn)錄與剪接的雙向偶聯(lián)機(jī)制（NAR, 2020）等。未來團(tuán)隊(duì)將圍繞RNA剪接參與的發(fā)育與疾病等生理病理進(jìn)程，繼續(xù)開展深入研究。
博士生李梁為論文的第一作者，博士生丁展、龐亭林協(xié)助開發(fā)了新的生物計(jì)算方法，徐永鎮(zhèn)教授與樊玉杰副研究員為共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委杰出青年科學(xué)基金、重大研究計(jì)劃和面上項(xiàng)目資助。
論文的網(wǎng)站鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19451-z；實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)站鏈接：https://xu-lab-whu.github.io/。
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