《Cell Research》發(fā)表我校王琰教授團隊最新研究成果
2020年3月20日，國際權(quán)威期刊《Cell Research》發(fā)表我校生命科學(xué)學(xué)院、湖北省細胞穩(wěn)態(tài)重點實驗室王琰教授課題組的最新研究成果。論文題目為《Hypercholesterolemia risk-associated GPR146 is an orphan G-protein coupled receptor that regulates blood cholesterol levels in humans and mice》（《孤兒受體GPR146調(diào)節(jié)人和小鼠的血液膽固醇水平》），王琰教授為通訊作者，王琰教授課題組學(xué)生韓芳芳、劉笑、陳傳芳、劉藝楠為共同第一作者。
高膽固醇血癥是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要風(fēng)險。大規(guī)模人群數(shù)據(jù)分析表明50%以上的高膽固醇血癥由遺傳因素導(dǎo)致，而遺傳突變中95%以上與血脂異常顯著性關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）定位于基因組的非編碼區(qū)，它們引發(fā)血脂異常的作用機制還知之甚少。通過生物信息學(xué)分析和功能實驗驗證，該研究發(fā)現(xiàn)非編碼區(qū)SNPs rs1997243是基因組7p22區(qū)域的唯一致病突變，它定位于基因組的非編碼區(qū)并特異性的增加GPR146的表達。深入研究發(fā)現(xiàn)，GPR146編碼一個G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），定位于肝細胞質(zhì)膜，響應(yīng)血清刺激并激活cAMP-PKA-CREB信號通路，進而調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝平衡和血液膽固醇水平，這也是首次發(fā)現(xiàn)的直接調(diào)節(jié)血液膽固醇水平的GPCR。GPCR具有良好的成藥性，在所有已上市的藥物中，有超過1/3都是靶向GPCR，這項研究為降膽固醇藥物研發(fā)提供了新的重要靶點。
王琰教授長期致力于人類遺傳學(xué)與脂質(zhì)代謝研究，于2015年從美國西南醫(yī)學(xué)中心引進入職武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，期間獲得“珞珈”特聘教授，湖北省“杰青”等項目資助。
該研究的共同作者還包括武漢大學(xué)宋保亮教授、劉勇教授、周宇教授及加拿大多倫多大學(xué)何厚勝教授等。該工作得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金、教育部111引智基地和武漢大學(xué)自主科研項目的資助。
非編碼區(qū)突變rs1997243通過增加GPR146表達導(dǎo)致血脂異常。 A，rs1997243是一非編碼區(qū)致病堿基突變，與高膽固醇血癥顯著相關(guān)；B，rs1997243致病突變顯著增加GPR146表達；C，GPR146編碼一GPCR孤兒受體并響應(yīng)血清刺激；D，GPR146激活肝臟cAMP-PKA-CREB通路，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。
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