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??? 目前，癌癥的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命。尋找有效的癌癥診療靶點(diǎn)并發(fā)展高效的診療方法已成為該領(lǐng)域的重要研究方向。傳統(tǒng)的癌癥診治是兩個(gè)獨(dú)立的過(guò)程，難以從分子水平對(duì)癌癥治療過(guò)程中的生理變化進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，易導(dǎo)致治療不足或過(guò)度治療。因此，迫切需要開發(fā)新型診療一體化試劑，從分子水平對(duì)癌癥進(jìn)行原位診治并對(duì)療效進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

??? 我院鞠熀先教授研究組在973計(jì)劃“仿生分子識(shí)別技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的基礎(chǔ)研究”（2010-2014）與國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體（2006-2014）和重點(diǎn)項(xiàng)目（2012-2016）等資助下，在癌癥靶向成像診治研究方面取得了重要進(jìn)展。他們以癌細(xì)胞內(nèi)溶酶體為成像監(jiān)測(cè)與治療的共同靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了一種表面修飾核酸適體、內(nèi)部包埋pH激活熒光探針和近紅外卟啉光敏劑的多功能納米膠束（Apt-TNP），成功實(shí)現(xiàn)了癌癥原位成像、治療和療效實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的目標(biāo)。該納米膠束能在核酸適體的介導(dǎo)下特異性識(shí)別癌細(xì)胞，經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入癌細(xì)胞溶酶體，溶酶體內(nèi)獨(dú)特的酸性pH環(huán)境（pH 4.5–5.0）激活熒光探針產(chǎn)生強(qiáng)的熒光信號(hào)，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的高信噪比成像。在近紅外光照射下，光敏劑介導(dǎo)生成具有細(xì)胞毒性的單線態(tài)氧，破壞溶酶體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致組織蛋白酶釋放促使癌細(xì)胞以溶酶體途徑凋亡（圖1）。在溶酶體破裂過(guò)程中伴隨著質(zhì)子的釋放，使熒光探針的熒光減弱，由此可對(duì)治療效果進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)（圖2）?；铙w實(shí)驗(yàn)表明，該納米膠束可在癌組織高效富集并產(chǎn)生強(qiáng)熒光信號(hào)；近紅外光照射后，癌組織逐漸消失，熒光信號(hào)顯著降低（圖3），可以方便地監(jiān)測(cè)療效。論文由該課題組11級(jí)博士生田蔣為和丁霖副教授為共同第一作者，鞠熀先教授、于俊生教授和廈門大學(xué)楊朝勇教授為通訊作者完成，于2014年7月15日在線發(fā)表（Angew. Chem. Int. Ed.DOI:10.1002/anie.201405490）。這是該課題組繼去年底提出一種有“開-關(guān)”可控生成單線態(tài)氧能力的pH激活型光敏劑，并成功實(shí)現(xiàn)腫瘤高效、高選擇性的光動(dòng)力治療（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18850）的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)癌癥診斷、治療以及療效監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展具有實(shí)用意義。

??? 癌癥靶向成像與治療的發(fā)展離不開細(xì)胞內(nèi)腫瘤相關(guān)功能分子原位檢測(cè)技術(shù)的建立。該課題組在細(xì)胞內(nèi)端粒酶、microRNA等分子的原位檢測(cè)方面也取得了連續(xù)進(jìn)展，構(gòu)建了多種特異性識(shí)別細(xì)胞內(nèi)microRNA（Biomaterials 2011, 32, 3875; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4607; Chem. Rev.2013, 113, 6207; PlosOne 2013, 8, e65540）和端粒酶的“開-關(guān)”可控型納米探針（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 13282; J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 8205），實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)microRNA與端粒酶活性的原位定量檢測(cè)，可用于區(qū)分正常和腫瘤細(xì)胞，以及抗癌藥物的篩選。

圖1. Apt-TNP結(jié)構(gòu)及以溶酶體為靶點(diǎn)的癌癥成像、光動(dòng)力治療和療效監(jiān)測(cè)示意圖

圖2.細(xì)胞水平的成像、光動(dòng)力治療及療效監(jiān)測(cè)

圖3.活體水平的成像、光動(dòng)力治療及療效監(jiān)測(cè)