宋質(zhì)銀研究組發(fā)現(xiàn)調(diào)控線粒體自噬新的分子機(jī)制
6月16日，國(guó)際知名雜志《Autophagy》（自噬）在線發(fā)表了武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院宋質(zhì)銀教授研究組的題為PHB2 (prohibitin 2) promotes PINK1-PRKN/Parkin-dependent mitophagy by the PARL-PGAM5-PINK1 axis （PHB2通過PRAL-PGAM5-PINK1軸線促進(jìn)PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬）的最新研究成果。論文第一作者為武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究生閆朝君，通訊作者為宋質(zhì)銀教授。
線粒體自噬是選擇性的清除受損或者多余的線粒體，最終通過溶酶體降解。線粒體自噬的選擇性需要自噬受體介導(dǎo)，目前已報(bào)到多種線粒體自噬受體包括OPTN，DNP52，F(xiàn)UNDC1，BNIP3等。這些受體定位在或者被募集到線粒體外膜上，而后與LC3II結(jié)合介導(dǎo)線粒體自噬。2017年“Cell”雜志發(fā)表論文指出線粒體內(nèi)膜蛋白PHB2（prohibitin）能作為內(nèi)膜受體招募LC3并介導(dǎo)PINK1-Parkin依賴性的線粒體自噬。但是PHB2是否參與調(diào)控PINK1-Parkin途徑，以及線粒體內(nèi)外膜受體如何協(xié)同調(diào)控線粒體自噬還不清楚。
PINK1是定位在線粒體內(nèi)膜的蛋白，在正常的線粒體中，PINK1進(jìn)入線粒體內(nèi)膜會(huì)被線粒體蛋白酶PARL識(shí)別并剪切，隨后PINK1被蛋白酶體降解。而在受損的線粒體中，PINK1會(huì)被穩(wěn)定在線粒體外膜上，隨后招募Parkin促進(jìn)線粒體自噬。但是PINK1是如何從線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位到線粒體外膜上的機(jī)制還是空白。研究發(fā)現(xiàn)，PHB2可穩(wěn)定線粒體內(nèi)膜蛋白酶PARL，并阻止PARL對(duì)于PGAM5的剪切，完整的PGAM5可將PINK1穩(wěn)定在線粒體外膜上，隨后招募Parkin和線粒體其它受體如NDP52，促進(jìn)線粒體自噬。此外，宋質(zhì)銀課題組發(fā)現(xiàn)與PHB2結(jié)合的小分子化合物FL3可通過抑制PHB2功能明顯阻止PINK1-Parkin途徑的線粒體自噬，并且具有抗腫瘤功效。該研究揭示了PHB2調(diào)節(jié)線粒體自噬的新的分子機(jī)制，而且發(fā)現(xiàn)了以PHB2為靶點(diǎn)通過阻止線粒體自噬來抑制腫瘤細(xì)胞的生存可作為一個(gè)新的抗癌策略。論文鏈接網(wǎng)址為https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2019.1628520
圖示：PHB2調(diào)控PINK1-Parkin途徑的線粒體自噬分子機(jī)制模式圖
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