宋保亮實(shí)驗(yàn)室揭示細(xì)胞內(nèi)膽固醇運(yùn)輸新途徑
5月22日武漢大學(xué)宋保亮教授實(shí)驗(yàn)室在SCIENCE CHINA Life Sciences雜志上在線發(fā)表了題為“Cholesterol transport through the peroxisome-ER membrane contacts tethered by PI(4,5)P2 and extended synaptotagmins”的研究論文。該工作發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成膜接觸，并鑒定接頭分子為過(guò)氧化物酶體上的PI(4,5)P2與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白Extended Synaptotagmin 1, 2, 3 (E-Syts)，證明膽固醇通過(guò)這兩個(gè)分子介導(dǎo)的膜接觸發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)。論文第一作者為武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究生肖健和副教授羅婕博士。
膽固醇是調(diào)控膜性質(zhì)的關(guān)鍵脂質(zhì)分子，并以不同濃度分布在不同細(xì)胞器膜上膽固醇含量有顯著差異，疏水的膽固醇分子如何在各細(xì)胞器間運(yùn)輸以及精確分布是困擾該領(lǐng)域的科學(xué)難題。關(guān)于膽固醇如何從溶酶體運(yùn)輸至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，主流觀點(diǎn)認(rèn)為溶酶體膽固醇需要首先到達(dá)質(zhì)膜，但該類(lèi)實(shí)驗(yàn)大都是在“膽固醇剝奪”條件下進(jìn)行，此時(shí)質(zhì)膜膽固醇已經(jīng)被大量去除。因此，生理?xiàng)l件下膽固醇從溶酶體運(yùn)輸至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的機(jī)制并不清楚。
在本研究中，作者在細(xì)胞內(nèi)敲低E-Syts或者特異性降解過(guò)氧化物酶體上PI(4,5)P2，均發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜接觸減少，并且都伴隨有膽固醇在細(xì)胞內(nèi)異常堆積。表明E-Syts蛋白以及PI(4,5)P2介導(dǎo)了過(guò)氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸，并且這種膜接觸促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，作者還利用體外重構(gòu)體系研究膽固醇由過(guò)氧化物酶體向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程，他們分別提取了高純度過(guò)氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，以及制備人工脂質(zhì)體，并模擬細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境，在體外重構(gòu)了過(guò)氧化物酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸。在此基礎(chǔ)上，作者通過(guò)3H-膽固醇來(lái)追蹤膽固醇在這些細(xì)胞器間的轉(zhuǎn)運(yùn)效率以及轉(zhuǎn)運(yùn)方向。通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)，作者證明了膽固醇是通過(guò)E-Syts與PI(4,5)P2介導(dǎo)的膜接觸由過(guò)氧化物酶體向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)。
宋保亮實(shí)驗(yàn)室前期的工作發(fā)現(xiàn)溶酶體-過(guò)氧化物酶體膜接觸介導(dǎo)膽固醇運(yùn)出溶酶體，(Chu BBet al., 2015, Cell)。結(jié)合本研究，他們揭示了細(xì)胞內(nèi)溶酶體-過(guò)氧化物酶體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸這一全新膽固醇運(yùn)輸途徑。
圖1. 細(xì)胞內(nèi)膽固醇通過(guò)溶酶體-過(guò)氧化物酶體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸進(jìn)行運(yùn)輸
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