王磊課題組發(fā)現(xiàn)人類卵子受精障礙新致病基因、揭示其機制并探索了干預(yù)策略
3月30日，國際著名遺傳學(xué)雜志《美國人類遺傳學(xué)雜志》(The American Journal of Human Genetics)在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、遺傳工程國家重點實驗室桑慶副研究員、王磊教授與上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平教授團隊的最新合作研究成果。研究發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致人類卵子受精障礙的第二個致病基因WEE2，揭示了WEE2突變的致病機制，并針對患者卵子成功進行了分子干預(yù)，逆轉(zhuǎn)了受精障礙表型，為未來患者的基因治療奠定了基礎(chǔ)。在當今轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究風起云涌的時代浪潮中，此研究不失為一個較完整且較典型的人類孟德爾疾病研究案例：從疾病入手，尋找到了新致病基因，闡明了致病機制，并嘗試探索了分子干預(yù)策略。
桑慶副研究員(同時兼第一作者)及王磊教授為本論文的通訊作者。九院生殖中心匡延平教授，李斌醫(yī)生，吳鈴醫(yī)生以及復(fù)旦生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生王學(xué)謙，陳標榜，張治華為共同第一作者。
圖1 WEE2基因突變家系分析，機制研究以及卵母細胞體外干預(yù)策略探索結(jié)果
受精是減數(shù)分裂轉(zhuǎn)換為有絲分裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是成功的人類生殖的必要環(huán)節(jié)之一。受精過程發(fā)生異常會導(dǎo)致女性不孕。臨床有部分不孕患者表現(xiàn)為卵子始終無法與精子受精。受精障礙的遺傳原因此前所知甚少，僅一個基因的一個突變發(fā)現(xiàn)與疾病有關(guān)。本研究中，研究者在四個受精障礙患者家系中發(fā)現(xiàn)WEE2基因存在不同的純合突變。體外及體內(nèi)功能研究發(fā)現(xiàn)，WEE2突變通過破壞CDC2及WEE2蛋白自身的磷酸化使得成熟促進因子MPF活性升高，進而導(dǎo)致MII-exit失敗，最終引起受精失敗，與之前WEE2在鼠卵子中的功能一致。此外，研究者還進一步探索了潛在的分子干預(yù)方法：給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型WEE2 cRNA，可使得卵子成功受精，并產(chǎn)生了基因組水平相對正常的囊胚（不具有大片段重復(fù)或缺失）(圖1)。這一結(jié)果為未來開展患者的臨床基因治療奠定了基礎(chǔ)。
王磊教授課題組近年圍繞人類卵子及早期胚胎發(fā)育異常的遺傳學(xué)進行了一系列研究: 首次明確了卵子成熟障礙為新的孟德爾遺傳病，相繼發(fā)現(xiàn)了此疾病的第一個致病基因TUBB8 (NEJM,2016;J Med Genet,2016;Hum Reprod,2017)、第二個致病基因PATL2(Am J Hum Genet,2017)及人類早期胚胎停育的第一個致病基因PADI6 (Am J Hum Genet,2016)，并明確了機制。系列成果為人類卵子及早期胚胎質(zhì)量的判斷提供了潛在的分子指標，也是精準醫(yī)學(xué)研究在生殖醫(yī)學(xué)中的具體實踐。
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