魯伯塤課題組及合作者共同發(fā)現(xiàn)治療亨廷頓病的小分子藥物候選物
3月28日，魯伯塤研究員與中國科學(xué)院藥物所謝欣、胡有洪等合作發(fā)現(xiàn)GPR52的小分子拮抗劑對神經(jīng)退行性病變亨廷頓病的潛在治療作用，以Targeting Gpr52 lowers mutant HTT levels and rescues Huntington’s disease-associated phenotypes（靶向Gpr52可降低突變型HTT水平并拯救亨廷頓舞蹈病相關(guān)表型）為題在線發(fā)表于神經(jīng)疾病領(lǐng)域著名期刊Brain（大腦）。
亨廷頓?。℉D）與阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森氏病（PD）和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）并稱四大神經(jīng)退行性疾病，又稱神經(jīng)變性?。∟eurodegenerative Disorders）。此類疾病隨著時間推移而惡化，導(dǎo)致神經(jīng)元退行變性、死亡，嚴重影響中、老年人健康，造成巨大的社會和家庭負擔(dān)，目前沒有任何根本性治療手段。
HD是其中最主要的單基因遺傳病，影響全球近萬分之一的人口，并且有幾倍于此的人群由于攜帶致病基因?qū)谥欣夏臧l(fā)病。由于其遺傳圖景清晰，是神經(jīng)變性病中重要的模式疾病。遺傳學(xué)證據(jù)表明，亨廷頓病主要由突變基因HTT所表達的突變HTT蛋白的神經(jīng)毒性所導(dǎo)致，因此降低HTT蛋白水平是治療HD的極具前景的治療方法。
魯伯塤課題組自2012年起向這一目標(biāo)發(fā)起挑戰(zhàn)，完成了一系列突破。在2013年發(fā)表的工作中，魯伯塤課題組及合作者證明了降低可溶性的mHTT水平可顯著拯救人類干細胞分化的亨廷頓病神經(jīng)元模型的神經(jīng)元死亡表型（FASEB Journal 2013）。為了進一步尋找降低mHTT水平的藥靶，魯伯塤課題組及合作者展開了一系列遺傳學(xué)篩選，獲得了一系列可以調(diào)控mHTT蛋白水平從而拯救HD的潛在藥靶基因（Nature Neuroscience 2013，Trends in Pharmacological Sciences 2014，eLife 2015，Cell Research 2017，Autophagy 2017，Cell Systems 2018等），并且揭示了mHTT蛋白導(dǎo)致疾病的可能的根本性機制（Nature Chemical Biology 2017， Autophagy 2017等）。
在發(fā)現(xiàn)的潛在藥靶基因中，GPR52是一個G蛋白偶聯(lián)受體，并富集于疾病影響最嚴重的紋狀體腦區(qū)。G蛋白偶聯(lián)受體位于細胞膜上，且其內(nèi)源活性天然地受小分子影響，因此適合于藥物研發(fā)。在美國藥監(jiān)局FDA已批準(zhǔn)的藥物中，以G蛋白偶聯(lián)受體為靶點的藥物的比例最高。因此，GPR52可能是HD最具制藥潛力的靶點之一。魯伯塤課題組在人類干細胞分化神經(jīng)元、小鼠培養(yǎng)神經(jīng)元、果蠅動物模型及小鼠模型中驗證了GPR52對mHTT蛋白水平的作用，證實了小鼠在體敲除Gpr52基因可以顯著拯救HD的相關(guān)表型，從而從整體動物表型層面驗證了Gpr52作為HD藥靶的潛力。
圖1. 靶向Gpr52可降低突變型HTT水平并拯救亨廷頓舞蹈病相關(guān)表型
由于此前關(guān)于Gpr52特異性拮抗劑沒有任何相關(guān)報道，魯伯塤課題組與中科院藥物所謝欣及胡有洪課題組合作，采用高通量篩選方法，獲得了特異性阻斷Gpr52下游通路的小分子先導(dǎo)化合物E7，并進一步在細胞、果蠅及小鼠模型上驗證了E7的確可以有效降低紋狀體的mHTT水平，并有效拯救了HD相關(guān)表型，特別是病人誘導(dǎo)干細胞分化神經(jīng)元的死亡以及HD小鼠的運動能力退化均得到顯著修復(fù)，有力證明了靶向Gpr52的小分子藥物對疾病的潛在治療作用，為從根本上治療HD的小分子化合物新藥的發(fā)現(xiàn)提供了可能。
圖2. 新型Gpr52拮抗劑E7拯救了亨廷頓疾病細胞模型相關(guān)表型
此發(fā)現(xiàn)已申請發(fā)明專利，還引起了國際藥企Heptares等的關(guān)注，并進入簽署合作協(xié)議階段。國際著名神經(jīng)科學(xué)家斯坦福大學(xué)教授Aaron Gitler為本成果撰寫了專文評述。
本文的第一作者為魯伯塤課題組博士生宋海坤，復(fù)旦大學(xué)是論文的第一單位，魯伯塤及謝欣為共同通訊作者。本研究受到了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金委及復(fù)旦大學(xué)-藥物所聯(lián)合創(chuàng)新基金的資助。
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com