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??? 基因干擾技術(shù)在人類疾病治療中具有重要應(yīng)用前景。該技術(shù)利用特定載體將siRNA運(yùn)載到靶細(xì)胞中，選擇性地沉默目標(biāo)基因，從而抑制蛋白質(zhì)的合成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)疾病治療。將siRNA高效、高特異性地運(yùn)載到目標(biāo)細(xì)胞是實(shí)現(xiàn)基因干擾治療的關(guān)鍵。

??? 傳統(tǒng)的siRNA運(yùn)載體系常用抗體或核酸適體為識(shí)別分子，與細(xì)胞表面單種受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)靶向功能。由于腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的受體在正常細(xì)胞表面也可能表達(dá)，采用單受體識(shí)別難以保證運(yùn)載的精準(zhǔn)靶向。針對(duì)這一關(guān)鍵問題，我院鞠熀先教授研究組利用核酸適體sgc8c和sgc4f與細(xì)胞表面兩種特定的受體結(jié)合，形成雙鎖結(jié)構(gòu)，發(fā)展了一種雙受體介導(dǎo)的siRNA運(yùn)載體系，成功實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞亞型的區(qū)分，以及低毒、高效的siRNA運(yùn)載。該方法通過DNA自組裝，首先設(shè)計(jì)合成了一個(gè)含siRNA的核酸納米載體，其一端為發(fā)夾結(jié)構(gòu)。發(fā)夾的環(huán)部是鋅離子依賴性DNA酶的底物。該載體具有血清穩(wěn)定性好、細(xì)胞毒性小、運(yùn)載能力以及內(nèi)涵體逃逸能力高的優(yōu)點(diǎn)。在載體與細(xì)胞表面結(jié)合的sgc8c和sgc4f相遇時(shí)，核酸適體sgc4f一端的鋅離子依賴性DNA酶可將載體上的發(fā)夾結(jié)構(gòu)催化裂解，形成一條DNA單鏈。該單鏈進(jìn)一步打開核酸適體sgc8c上的發(fā)夾，通過sgc8c的介導(dǎo)，將siRNA運(yùn)載到靶細(xì)胞中（圖1）。對(duì)于只能結(jié)合sgc8c或sgc4f一種核酸適體的細(xì)胞，該運(yùn)載系統(tǒng)沒有活性，因而減小了脫靶毒性。該策略為高效、高特異性siRNA運(yùn)載以及癌癥的精準(zhǔn)治療提供了新的思路。

??? 這一成果由任克維博士后、劉穎教授為共同第一作者，鞠熀先教授為通訊作者完成，并已以“A DNA dual lock-and-key strategy for cell-subtype-specific siRNA delivery”為題于11月24日在線發(fā)表于Nature Commun. DOI: 10.1038/ncomms13580。

??? 鞠熀先教授研究組近年來專注癌癥相關(guān)功能分子的原位檢測(cè)方法學(xué)和癌癥精準(zhǔn)診療一體化研究，并取得連續(xù)進(jìn)展。他們?cè)O(shè)計(jì)了多種由細(xì)胞表面受體(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9544; Chem. Commun. 2015, 51, 10831)、細(xì)胞內(nèi)pH(J. Am. Chem. Soc., 2013, 135 18850; Chem. Sci., 2015, 6, 5969)、ATP(Nanoscale, 2015, 7, 15953-15691)、microRNA (ACS Applied Mater. Interf., 2015, 7, 19016)、cathepsin B (Anal. Chem. 2015, 87, 3841)等介導(dǎo)的精準(zhǔn)治療技術(shù)，提出了現(xiàn)場療效監(jiān)測(cè)的新思路和治療機(jī)制研究的新手段，已引起廣泛關(guān)注。

圖1. 雙受體介導(dǎo)的細(xì)胞亞型特異性siRNA運(yùn)載示意圖