我院徐建青教授團隊研究揭示CD8+T細胞功能耗竭 與禽流感H7N9感染重癥化有關(guān)
2018年2月26日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/上海市公共衛(wèi)生臨床中心雙聘教授徐建青團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上發(fā)表題為“Clonally diverse CD38+HLA-DR+CD8+ T cells persist during fatal H7N9 disease”的論文。該文揭示了急性重癥流感如H7N9 可以導(dǎo)致CD8+T細胞功能耗竭，從而影響H7N9感染康復(fù)。
每年流感流行都嚴重威脅人類健康，尤其是嬰幼兒、老年人、孕婦和肥胖者等高危人群，容易出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥甚至死亡。2013年新發(fā)現(xiàn)的禽源重組流感病毒H7N9致病率高，病情嚴重，致死率高（>40%），因而引起全球的高度關(guān)注。徐建青教授團隊前期的研究發(fā)現(xiàn)死亡病例不能產(chǎn)生有效的分泌g干擾素的T細胞（Nature communication，2015），但是其中的機制尚未明確。
該研究進一步發(fā)現(xiàn)，H7N9感染死亡組高度激活的CD8+T細胞在外周血中持續(xù)存在且維持較高的比例，而康復(fù)組則在感染早期達到高峰后比例逐漸下降（圖1），在季節(jié)性流感（甲型流感H1N1，H3N2和乙型流感）中有同樣的規(guī)律，首次證明高度激活的CD8+T細胞在感染者體內(nèi)異常持續(xù)與禽流感病毒感染出現(xiàn)嚴重病情/死亡有關(guān)。進一步研究揭示，康復(fù)組體內(nèi)高度激活的CD8+T細胞依然具有抗病毒功能，而死亡組患者體內(nèi)該細胞亞群則功能耗竭，可能與該亞群高表達PD-1分子、而使功能受到抑制有關(guān)。
為深入解析兩組間CD8+T細胞動態(tài)變化差異，研究人員采用了單個CD8+T細胞受體測定技術(shù)，對康復(fù)組感染者不同時間點抗病毒CD8+T細胞進行細致觀察，發(fā)現(xiàn)：CD8+T細胞受體多樣性在H7N9感染過程中無顯著變化，也與健康對照組記憶期抗病毒CD8+T細胞受體多樣性無顯著差異（圖1），表明攜帶不同T細胞受體的CD8+T細胞在康復(fù)組感染者體內(nèi)均獲得充分擴增。反之，死亡組的CD8+T細胞在感染早期擴增不充分，擴增時相顯著滯后于康復(fù)組，因而不能在早期獲得足夠的、能識別H7N9病毒不同位點的CD8+T細胞、不能及時有效控制病毒。眾所周知，病毒持續(xù)復(fù)制是驅(qū)動PD-1高表達、CD8+T細胞功能耗竭的內(nèi)在因素。總而言之，研究團隊認為在流感感染早期，流感特異性CD8+T細胞的早期有效擴增是機體抗病毒、避免發(fā)生重癥化所必須的。
該研究進一步揭示了H7N9感染導(dǎo)致重癥化的機制，同時，該研究提示，利用疫苗技術(shù)以活化抗流感病毒T細胞是預(yù)防禽流感感染重癥化的有效途徑。
圖1 康復(fù)組與死亡組CD8+T細胞應(yīng)答的變化特征
（該文的通訊作者為復(fù)旦大學(xué)徐建青研究員、澳大利亞墨爾本大學(xué)Katherine Kedzierska教授，墨爾本大學(xué)王忠芳和復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心朱凌燕為并列第一作者）
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