我院何祥火課題組在非編碼RNA與肝癌發(fā)生發(fā)展領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
非編碼RNA（Non-coding RNA, ncRNA）是指一類(lèi)由基因組轉(zhuǎn)錄而來(lái)，不翻譯成蛋白質(zhì)，在RNA水平上行使生物學(xué)功能的RNA分子。基因組學(xué)研究表明，哺乳動(dòng)物基因組只有不到2％轉(zhuǎn)錄為蛋白質(zhì)，而超過(guò)98％轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA（ncRNA）。ncRNA根據(jù)長(zhǎng)度大小分為小RNA，如microRNA，siRNA，piRNA, LncRNA以及環(huán)狀RNA等。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long noncoding RNAs , lncRNAs）是一類(lèi)長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸、沒(méi)有或者微弱編碼蛋白能力的非編碼RNA。近年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA廣泛參與各種生物學(xué)過(guò)程，如調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等；LncRNA的異常表達(dá)與人類(lèi)各種疾病尤其與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；LncRNA可作為癌基因或抑癌基因在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用，為揭示腫瘤發(fā)病機(jī)制提供新的切入點(diǎn)，有望成為新型腫瘤分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，為腫瘤患者的精準(zhǔn)治療提供理論基礎(chǔ)。LncRNA數(shù)量繁多，大部分lncRNA功能不清，絕大多數(shù)lncRNAs分子調(diào)控機(jī)制不明確。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些與肝細(xì)胞肝癌（HCC）發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的 lncRNA，但仍只是冰山一角。
2018年4月20日，我院何祥火教授、趙瑩珺副教授及中山醫(yī)院高強(qiáng)主任醫(yī)師合作在《Nature Communications》雜志發(fā)表了題為“The LINC01138 drives malignancies via activating arginine methyltransferase 5 in hepatocellular carcinoma”的研究成果。該研究鑒定了一個(gè)肝癌候選促癌LincRNA LINC01138，揭示了IGF2BP1/IGF2BP3-LINC01138-PRMT5通路在肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的分子機(jī)制，此外，還發(fā)現(xiàn)LINC01138的高表達(dá)可作為肝癌患者臨床預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物，同時(shí)IGF2BP1/IGF2BP3- LINC01138-PRMT5信號(hào)軸還可作為L(zhǎng)INC01138高表達(dá)肝癌患者靶向藥物治療靶點(diǎn)，為肝癌的治療提供新的視角。文章的第一作者為李哲博士、張繼偉博士和劉歆陽(yáng)博士；通訊作者為何祥火教授、趙瑩珺副教授及高強(qiáng)主任醫(yī)師。
在這項(xiàng)研究中，研究人員在染色體1q21.2鑒定了一個(gè)肝癌候選促癌LincRNA linc01138，其拷貝數(shù)在肝癌中發(fā)生顯著擴(kuò)增，且在肝癌組織中的表達(dá)水平顯著上調(diào)。高表達(dá)的肝癌患者腫瘤體積較大，且高表達(dá)與肝癌患者的甲胎蛋白含量以及乙肝表面抗原陽(yáng)性呈正相關(guān)。而且高表達(dá)肝癌患者預(yù)后較差。體外與體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)揭示linc01138可以顯著促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移能力。另外，研究發(fā)現(xiàn)LINC01138可以直接結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因-2信使RNA結(jié)合蛋白1/3（IGF2BP1和IGF2BP3）和精氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）。其中，與IGF2BP1和IGF2BP3的直接結(jié)合參與調(diào)控LINC01138 RNA水平的穩(wěn)定性，而與PRMT5的活性區(qū)域S腺苷甲硫氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（SAM-binding domain）的直接結(jié)合能夠抑制PRMT5的泛素化降解并增加PRMT5的蛋白穩(wěn)定性。PRMT5的特異性小分子抑制劑，如PJ-68和HLCL-61，可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合在PRMT5蛋白的SAM-binding domain，擾亂LINC01138與PRMT5的結(jié)合，從而打破LINC01138對(duì)PRMT5蛋白穩(wěn)定性的調(diào)控作用，達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的效果。
結(jié)論：在肝癌中，LINC01138的高表達(dá)可作為肝癌患者臨床預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物，同時(shí)IGF2BP1/IGF2BP3- LINC01138-PRMT5信號(hào)軸可作為L(zhǎng)INC01138高表達(dá)肝癌患者靶向藥物治療靶點(diǎn)，為肝癌的治療提供新的視角。
The LINC01138 drives malignancies via activating arginine methyltransferase 5 in hepatocellular carcinoma. Nat Commun. 2018 Apr 20;9(1):1572.
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