我院周峰研究員與合作者在Nature Microbiology雜志報道人類新型抗艾滋病毒蛋白
艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由患者通過感染艾滋病毒引起。艾滋病毒攻擊人體免疫系統(tǒng)，不斷破壞患者體內的CD4陽性T淋巴細胞，使患者喪失免疫功能。免疫能力極其低下的患者易患各種并發(fā)疾病，最后導致死亡。現有的組合治療藥物（雞尾酒療法）能很大程度上緩解病人的癥狀但是無法根治此病，而且長期服藥有產生抗藥性的風險。研究艾滋病毒和宿主細胞的相互作用有可能提供新的抗艾滋病毒藥物靶點。
近十多年來，科學家們發(fā)現了病毒宿主細胞中的幾個被稱為限制因子的抗病毒蛋白。這類蛋白能夠被干擾素誘導高表達，繼而誘發(fā)天然抗病毒免疫，從病毒生活周期的各個階段抑制病毒復制。這些限制因子包括APOBEC3蛋白家族、Tetherin、IFITM蛋白家族以及SERINC蛋白家族等。“道高一尺，魔高一丈”，艾滋病毒也進化出了相應的拮抗機制，幾乎每一種限制因子都能夠被艾滋病毒病毒的一種輔助蛋白所特異性地拮抗。例如APOBEC3G會被Vif蛋白降解，Tetherin被Vpu蛋白降解。通過降解這些限制因子，病毒巧妙地避開了天然免疫系統(tǒng)，最終成功地感染細胞并完成復制。因此，挖掘新的宿主限制因子并研究病毒與其之間的相互作用，一方面有利于進一步了解病毒復制過程及致病機理，另一方面能夠為新藥研發(fā)提供新的靶點和理論支持。
2019年3月4日，復旦大學生物醫(yī)學研究院周峰課題組、清華大學藥學院譚旭課題組以及美國喬治梅森大學吳云濤課題組合作在Nature Microbiology雜志上以長文形式發(fā)表了題為Proteomic profiling of HIV-1 infection of human CD4+ T cells identifies PSGL-1 as an HIV restriction factor的研究成果。該研究通過高靈敏度深度覆蓋蛋白質譜技術和病毒學研究發(fā)現人類細胞中的一種新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1（P-selectin glycoprotein ligand 1），該蛋白具有多重抗病毒功能，包括抑制病毒DNA復制和抑制新生病毒顆粒的新一輪感染。艾滋病毒通過其附屬蛋白Vpu對PSGL-1進行結合并促進PSGL-1的降解，從而逃逸PSGL-1的抗病毒功能。同時提示了研究Vpu和PSGL-1的結合抑制劑有可能提供新型抗艾滋病藥物。
由于艾滋病病毒感染細胞時，能夠挾持細胞中一些重要的蛋白質降解通路，大范圍的影響宿主細胞中的蛋白質的穩(wěn)定性，因此，僅僅通過二代測序得到轉錄組變化很難全面反映艾滋病病毒在感染過程中與宿主細胞間的相互抑制的關系。研究者通過運用高靈敏度的蛋白質質譜技術比較原代CD4+ T細胞感染艾滋病毒前后的細胞蛋白水平，在總共鑒定出的超過14,000種蛋白中，找到了近千個蛋白有顯著變化。然后通過與其它多個數據庫比對，特別是與人類高度進化的基因清單比對，篩選出一個在艾滋病毒病毒侵染中功能未知的蛋白—PSGL-1。之前的研究表明PSGL-1存在于白細胞膜上，并且能夠調控白細胞的運動。當身體發(fā)生炎癥反應時，PSGL-1能夠使減緩白細胞的運動速度，最終黏附在炎癥反應部位，從而保持機體的穩(wěn)態(tài)。在2016年一項研究發(fā)現在PSGL-1可以調節(jié)免疫反應。
在這項最新的研究中，研究者發(fā)現高水平的PSGL-1能夠抑制病毒感染前期的DNA合成。更重要的是，在新產生的病毒釋放時，PSGL-1能被一并包裹到釋放的病毒中，從而進一步并更強烈地抑制新一輪的病毒感染（下圖）。研究人員進一步發(fā)現驗證了PSGL-1能夠在感染病毒后蛋白水平大幅度下降。接著他們發(fā)現艾滋病毒附屬蛋白Vpu通過招募體內的泛素連接酶復合物并特異性地結合和降解PSGL-1。進一步的研究將揭示Vpu和PSGL-1的結合的分子機制為研發(fā)相應的抑制劑分子提供基礎。
同時，和很多已知的抗艾滋病毒蛋白一樣，PSGL-1也能被干擾素激活。實驗證明，在激活的CD4 T細胞中，PSGL-1能特異的被二型干擾素誘導表達。二型干擾素本身具有抗病毒功能，當研究人員敲低了細胞中的PSGL-1時，二型干擾素的抗病毒功能大幅度降低。這說明PSGL-1是二型干擾素的抗病毒功能主要的效應分子，是人體抗病毒天然免疫的重要組成部分。
綜上所述，該研究通過高靈敏度蛋白質組學首次發(fā)現并證實了PSGL-1是一個具有全新抗病毒機制的抗艾滋病毒蛋白，證實了艾滋病毒確實能夠通過Vpu招募泛素酶復合物來降解PSGL-1以逃逸人體的天然免疫系統(tǒng)。抑制Vpu對PSGL-1的拮抗有望成為抗艾滋病毒藥物開發(fā)的新方向。
據悉，該論文第一作者為清華大學藥學院博士生劉映，喬治梅森大學訪問學者傅雅靜為共同第一作者。譚旭、周峰和吳運濤為共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-019-0372-2
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