欽倫秀團(tuán)隊(duì)合作研究揭秘肝癌免疫逃逸新機(jī)制
腫瘤免疫治療是近年來癌癥治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展，靶向阻斷 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抗體療法在癌癥免疫治療中更是具有里程碑的意義。但存在治療反應(yīng)率較低、原發(fā)性/繼發(fā)性耐藥等問題，如何提高有效率、克服耐藥是研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。癌細(xì)胞與微環(huán)境相關(guān)對話，通過“免疫編輯”等途徑，營造抑制性免疫微環(huán)境，從而發(fā)生免疫逃逸，是影響免疫治療療效的重要方面。
近日，Gut雜志上發(fā)表了來自我院欽倫秀、董瓊珠團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合美國MD安德森癌癥中心洪明奇團(tuán)隊(duì)最新研究成果“Disruption of tumour-associated macrophage trafficking by the osteopontin-induced colony-stimulating factor-1 signalling sensitises hepatocellular carcinoma to anti-PD-L1 blockade”，研究揭秘了肝癌免疫逃逸的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了提高肝癌免疫治療療效的新途徑。
近年來，欽倫秀團(tuán)隊(duì)相繼在Cancer Cell、Cell Metabolism和Hepatology等期刊發(fā)表癌轉(zhuǎn)移研究成果發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白（Osteopontin, OPN）是促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的重要基因，可用于肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測與監(jiān)測，并發(fā)現(xiàn)微環(huán)境炎癥免疫反應(yīng)失衡（Th1/Th2偏移）促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移，其中集落刺激因子1（colony-stimulating factor-1, CSF1）是“元兇”。
在上述研究成果基礎(chǔ)上，欽倫秀、董瓊珠團(tuán)隊(duì)聯(lián)合洪明奇團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用OPN敲除小鼠、不同轉(zhuǎn)移細(xì)胞系、動(dòng)物模型和臨床樣本等，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞來源的過量OPN通過PI3K-AKT-p65通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌CSF1，激活巨噬細(xì)胞CSF1/CSF1R通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞趨化及M2型極化和Th1/Th2偏移，并上調(diào)肝癌細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，營造抑制性免疫微環(huán)境，最終導(dǎo)致肝癌免疫逃逸。從“種子”（癌細(xì)胞）與“土壤”（腫瘤微環(huán)境）對話的全新角度解析了OPN促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制。更為重要的是，發(fā)現(xiàn)阻斷巨噬細(xì)胞CSF1/CSF1R通路，可逆轉(zhuǎn)抑制性免疫微環(huán)境，增加腫瘤內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤和殺傷活性，協(xié)同增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)PD-L1抗體的抗OPN高表達(dá)肝癌的療效。為肝癌患者的個(gè)體化免疫治療提供了新思路。
我院欽倫秀、董瓊珠和MD安德森癌癥中心洪明奇為本文的通訊作者，附屬華山醫(yī)院普外科朱迎等為本文的第一作者。
原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2019/03/22/gutjnl-2019-318419.long
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